抑制黑色素合成的信號(hào)通路及其相關(guān)植物提取物簡(jiǎn)介（上篇）

       黑色素是影響人的皮膚顏色的重要因素，黑色素的生物合成發(fā)生在表皮基底層的黑素細(xì)胞中的黑素小體（黑色素顆粒）。黑色素生物合成的關(guān)鍵酶酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白（TRP）先在高爾基體合成并轉(zhuǎn)運(yùn)至黑素小體，在黑素小體中催化合成黑色素并儲(chǔ)存黑色素，然后，攜帶黑色素的黑素小體被轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)形成細(xì)胞。黑色素生物合成的調(diào)控是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的過(guò)程，可以在不同的水平上進(jìn)行調(diào)控。參與調(diào)控色素沉著的基因超過(guò)150個(gè)。一些基因影響成黑素細(xì)胞重要的發(fā)育過(guò)程，而一些基因則調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的存活和分化。在細(xì)胞中，對(duì)黑色素的生物合成進(jìn)行調(diào)控的主要信號(hào)通路有：α-黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）誘導(dǎo)的信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、SCF/c-kit介導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、NO/cGMP信號(hào)通路、以及細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子PAX3和肝X受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。

調(diào)控黑色素合成的信號(hào)通路（來(lái)源參考資料[1]）

       1、通過(guò)α-MSH誘導(dǎo)的信號(hào)通路抑制黑色素合成的植物提取物

       MC1R又稱(chēng)α-MSH受體，主要在黑素細(xì)胞中表達(dá)，是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物皮膚和毛發(fā)顏色的關(guān)鍵受體之一。α-MSH是阿黑皮素原（POMC）的清除產(chǎn)物，由13個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)肽，是眾所周知的MC1R內(nèi)源性激動(dòng)劑。α-MSH與MC1R結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），合成第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。cAMP與蛋白激酶A（PKA）的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，釋放蛋白激酶A的催化亞基，從而活化蛋白激酶A。進(jìn)而磷酸化cAMP應(yīng)答元件蛋白（CREB）。CREB作為轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步調(diào)節(jié)黑色素合成的主要調(diào)控因子小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）。MITF與啟動(dòng)子區(qū)的M-box結(jié)合，從而啟動(dòng)黑色素生物合成途徑的酶TYR，TRP1和TRP2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，合成黑色素。MITF也調(diào)控黑素細(xì)胞的其他功能，包括黑素細(xì)胞分化、色素沉著、增殖和細(xì)胞存活。此外，MITF也調(diào)控Rab27a蛋白的表達(dá)；該蛋白在黑素小體的運(yùn)輸和黑素小體基質(zhì)蛋白Pmel17中起重要作用。

       人參中的主要化學(xué)成分是達(dá)瑪烷型三萜皂苷人參皂苷。人參皂苷Rb1不僅以劑量依賴(lài)的方式抑制α-MSH誘導(dǎo)的B16黑色素瘤細(xì)胞中的黑色素合成，而且也通過(guò)降低細(xì)胞中TYR表達(dá)或活性而抑制黑色素的合成。紅參中的人參皂苷Rh4也能降低α-MSH誘導(dǎo)的B16黑素瘤細(xì)胞中cAMP和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的含量，下調(diào)MITF和TYR的表達(dá)，降低B16黑素瘤細(xì)胞內(nèi)TYR活性和黑色素合成。另外，白花菜屬植物根中的羥基萘醌類(lèi)白花丹素（Plumbagin）、山竹（Garcinia mangostana）種子中的芒果苷（β-Mangostin）、桂花（Osmanthus fragrans）提取物以及其中的苯丙素苷類(lèi)毛蕊花糖苷（Acteoside），都能抑制α-MSH誘導(dǎo)的B16黑素瘤細(xì)胞中黑色素的合成。

       4-羥基-3-甲氧基肉桂醛（4H3MC），也稱(chēng)松柏醛或阿魏醛，屬苯丙素類(lèi)化合物，廣泛存在于北美紅杉屬和櫟屬等植物的木質(zhì)素中，是木質(zhì)素生物合成途徑的中間體。4-羥基-3-甲氧基肉桂醛不僅抑制α-MSH誘導(dǎo)的B16黑素瘤細(xì)胞和原代人黑素細(xì)胞的黑色素合成，也能直接抑制cAMP誘導(dǎo)的PKA全酶的解離和激活。在UVB曬黑的豚鼠體內(nèi)模型中，4-羥基-3-甲氧基肉桂醛通過(guò)降低MITF和TYR的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，從而抑制黑色素的合成。研究也表明，傘形科植物重齒毛當(dāng)歸的倍半萜衍生物沒(méi)藥當(dāng)歸烯酮（Bisabolangelone）、牡丹花瓣提取物也通過(guò)類(lèi)似的信號(hào)通路，降低MITF的表達(dá)，進(jìn)一步抑制B16黑素瘤細(xì)胞中黑色素的合成。另外，石榴（ Punica granatum）提取物通過(guò)p38和PKA信號(hào)通路，馬松子（Melochia corchorifolia）提取物和香蕉皮提取物分別通過(guò)調(diào)控ERK的磷酸化和p38信號(hào)通路，下調(diào)MITF和TYR的表達(dá)，降低TYR的活性，進(jìn)而抑制B16F10小鼠黑素瘤細(xì)胞中黑色素的合成。

       2、通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制黑色素合成的植物提取物

       PI3K/Akt信號(hào)通路是另一條重要調(diào)控黑色素生物合成的通路。在這個(gè)通路中，MITF的表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的交替調(diào)控，cAMP抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性，從而激活糖原合成酶激酶3β（GSKβ）的活性。GSKβ的活化進(jìn)一步磷酸化MITF，提高M(jìn)ITF與M-box的結(jié)合親和力，進(jìn)一步上調(diào)TYR及其相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)黑色素的合成。

       沒(méi)食子酸是一種廣泛存在于植物中的多酚有機(jī)酸，可劑量和時(shí)間依賴(lài)的方式顯著抑制黑色素的合成和酪氨酸酶活性，并降低MITF和黑色素生物合成途徑相關(guān)蛋白如TYR和TRP1的表達(dá)。沒(méi)食子酸通過(guò)磷酸化和激活黑色素合成抑制蛋白而抑制黑色素的生物合成：沒(méi)食子酸通過(guò)誘導(dǎo)MEK/ERK和PI3K/Akt的激活，提高GSK3β活性和降低β-catenin的表達(dá)（Wnt/β-catenin信號(hào)通路），下調(diào)MITF及其下游信號(hào)通路來(lái)降低細(xì)胞中黑色素的合成。姜黃（Curcuma longa）中的主要活性成分為多酚類(lèi)姜黃素（Curcumin）。姜黃素通過(guò)激活A(yù)kt/GSK3β、ERK或p38的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，呈劑量依賴(lài)性地抑制黑色素生物合成相關(guān)蛋白的表達(dá)以及TYR活性，進(jìn)一步抑制人黑素細(xì)胞中的黑色素合成。生姜提取物中的6-姜酚（6-Gingerol）通過(guò)激活PI3K信號(hào)通路來(lái)抑制B16F10黑素瘤細(xì)胞中黑色素合成，而8-姜酚（8-Gingerol）通過(guò)下調(diào)MAPK和PKA信號(hào)通路來(lái)抑制B16F10黑素瘤細(xì)胞和B16F1黑素瘤細(xì)胞中黑色素的合成。這些植物提取物除了通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞中的黑色素的合成，還通過(guò)其他的信號(hào)通路抑制黑色素的生物合成。同樣，白藜蘆醇、山葡萄（Vitis amurensis）根中的五環(huán)三萜類(lèi)白樺脂酸（Betulinic acid）、蕓香科植物柑橘類(lèi)的幼果或果皮中的黃酮類(lèi)橙皮苷（Hesperidin）、魁蒿（ Artemisia princeps）中的黃酮類(lèi)楔葉澤蘭素（Eupafolin）、從石榴皮和胡蘆巴葉中提取的水溶性多酚成分安石榴苷（Punicalagin）、五味子（ Schisandra chinensis）果實(shí)提取物中的1-O-甲基呋喃果糖以及瓦松屬爪蓮華（ Orostachys japonicus）提取物，都可通過(guò)多條不同的信號(hào)通路來(lái)降低MITF蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制B16F10黑素瘤細(xì)胞中黑色素的合成。

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       參考資料

       [1]任倩倩,吳華,金建明.化妝品植物原料（Ⅳ）——抑制黑色素合成信號(hào)通路的植物美白原料的研究與開(kāi)發(fā)[J].日用化學(xué)工業(yè),2021,51(07):590-597.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。