絞股藍(lán)皂苷對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)效應(yīng)及其作用機(jī)制

       絞股藍(lán)( Gynostemma Pentaphyllum Makino) 為多年生蔓生草本， 又名五葉參、七葉膽， 系葫蘆科絞股藍(lán)屬模式種植物。絞股藍(lán)主要的藥效成分為達(dá)瑪烷型的絞股藍(lán)皂苷( gypenosides，GP)，細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，絞股藍(lán)皂苷具有抗氧化、抗炎、增強(qiáng)免疫力、降血脂、降血糖等作用。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，絞股藍(lán)皂苷對(duì)阿爾茲海默癥、帕金森病、抑郁癥和缺氧性腦損傷表現(xiàn)出良好的保護(hù)效應(yīng)。

       絞股藍(lán)皂苷對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)效應(yīng)

       1、絞股藍(lán)皂苷防治阿爾茲海默病

       阿爾茲海默病( Alzheimer’s disease，AD) 是最常見的老年性癡呆。AD的病理特征是老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和進(jìn)行性神經(jīng)元損失，典型發(fā)病機(jī)理為腦淀粉樣蛋白β( amyloid-beta，Aβ) 的沉積，其誘導(dǎo)神經(jīng)**的作用機(jī)理包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬。研究發(fā)現(xiàn)，活性單體化合物絞股藍(lán)皂苷可減輕AD 轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學(xué)習(xí)、記憶障礙。采用一定劑量的絞股藍(lán)皂苷灌胃處理 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠，可延長(zhǎng)小鼠的目標(biāo)象限時(shí)間，增加穿越平臺(tái)次數(shù)。同時(shí)，在小鼠海馬和皮層組織可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因EB( transcription factor EB，TFEB) 促進(jìn)自噬清除腦內(nèi) Aβ 的沉積。此外，研究發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)皂苷對(duì)Aβ25-35 誘導(dǎo)的 PC12 細(xì)胞死亡具有保護(hù)作用。

       2、絞股藍(lán)皂苷防治帕金森病

       帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 是發(fā)生于老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩為主要特征，并伴隨腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡、紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)含量降低。研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷對(duì)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元氧化損傷具有保護(hù)效應(yīng)。絞股藍(lán)皂苷預(yù)處理、同時(shí)處理或后處理均可劑量依賴性的減輕MPTP導(dǎo)致的氧化損傷、多巴胺攝取減少、酪氨酸水解酶( tyrosine hydroxylase，TH) 陽(yáng)性神經(jīng)元丟失及TH 陽(yáng)性神經(jīng)元變性。同時(shí)，結(jié)果顯示絞股藍(lán)皂苷的預(yù)防效果比治療效果更有潛力。

       3、絞股藍(lán)皂苷防治抑郁癥

       抑郁癥是一種嚴(yán)重的**疾病，終生患病率高，自殺率高，嚴(yán)重影響病人及其家人的生活質(zhì)量。在實(shí)驗(yàn)研究中，慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS) 是一種經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的抑郁癥動(dòng)物模型。基于小鼠CUMS 模型的研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷可通過(guò)激活海馬組織中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 ( BDNF)-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK) /蛋白激酶B( Akt) 信號(hào)通路拮抗抑郁癥。絞股藍(lán)皂苷能增加BDNF的表達(dá)和海馬區(qū)神經(jīng)元的增殖。此外，研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷還能抑制 CUMS 小鼠海馬組織中促炎細(xì)胞因子水平的升高達(dá)到抗抑郁目的。

       4、絞股藍(lán)皂苷改善缺氧性腦損傷

       動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，絞股藍(lán)皂苷可預(yù)防模擬高原缺氧導(dǎo)致的小鼠腦損傷，絞股藍(lán)皂苷預(yù)處理不僅可減輕缺氧所引起的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷也可改善缺氧所導(dǎo)致的空間記憶障礙，進(jìn)一步的藥物純化和鑒定證實(shí)達(dá)瑪烷型三萜皂苷在其缺氧性腦損傷的保護(hù)效應(yīng)中起關(guān)鍵性作用。

       在病理缺氧性腦損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的絞股藍(lán)皂苷預(yù)處理10d 可顯著減少大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）大鼠腦組織的梗死體積，改善運(yùn)動(dòng)功能。絞股藍(lán)皂苷預(yù)處理能促進(jìn)MCAO大鼠側(cè)腦室室下區(qū)(SVZ) 細(xì)胞增殖，使MCAO大鼠雙側(cè)SVZ中5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU) 陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量增多。

       5、絞股藍(lán)皂苷對(duì)焦慮癥的改善作用

       研究表明，絞股藍(lán)皂苷對(duì)應(yīng)激性焦慮障礙也具有改善作用。通過(guò)高架迷宮實(shí)驗(yàn)和埋珠實(shí)驗(yàn)探討絞股藍(lán)皂苷對(duì)小鼠慢性應(yīng)激性焦慮障礙的改善作用。發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)皂苷治療增加了動(dòng)物通過(guò)開放臂的次數(shù)和在開放臂中停留的時(shí)間，減少了彈珠數(shù)量；同時(shí)，絞股藍(lán)皂苷恢復(fù)了大腦中因焦慮下降的多巴胺和血清素水平，并降低誘導(dǎo)性升高的血清皮質(zhì)酮水平。

       絞股藍(lán)皂苷改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機(jī)理

       1、抗炎

       神經(jīng)炎癥是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要原因，如缺血性中風(fēng)、PD和AD等。研究證實(shí)， 絞股藍(lán)皂苷可通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病。將脂多糖（LPS）注入側(cè)腦室引起大鼠炎癥反應(yīng)和記憶損傷。給予絞股藍(lán)皂苷處理可顯著降低大腦中炎性因子白細(xì)胞介素6( interleukin6，IL-6)、細(xì)胞介素1β( interleukin-1β，IL-1β) 的水平，并抑制核因子кB( nuclear factor kappa-B，NF-кB) 信號(hào)通路活性。此外，絞股藍(lán)皂苷還可以降低 LPS 誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶( inducible nitricoxide synthase，iNOS) 活化。也有研究表明，大腦內(nèi)高水平的Aβ可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β 和 IL-6 等促炎因子，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷甚至死亡。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)可以分為兩種類型：經(jīng)典激活狀態(tài)( M1)或選擇性激活狀態(tài)(M2)。因此，抑制Aβ引起的小膠質(zhì)激活被認(rèn)為是 AD 有效的治療手段。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)靶向性敲低IL-6 /IL-6R /Stat3 通路的抑制性蛋白SOCS1顯著消除了絞股藍(lán)皂苷 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞M1和M2狀態(tài)的影響。

       2、抗氧化應(yīng)激

       活性氧(超氧陰離子、過(guò)氧化氫和羥基自由基等) 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致神經(jīng)損傷的重要原因?；钚匝蹩蓪?dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和 DNA 的氧化損傷，表現(xiàn)為脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)羰基和 8-羥基鳥嘌呤的顯著增加。而絞股藍(lán)皂苷處理能顯著提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，絞股藍(lán)皂苷) 、超氧化物歧化酶( superoxide dismutase，SOD) 和過(guò)氧化氫酶( catalase)的活性，并提高谷胱甘肽( glutathione，GSH) 的含量。由于絞股藍(lán)皂苷具有良好的脂溶性，可以直接彌散到細(xì)胞核內(nèi)，觸發(fā)GSH、絞股藍(lán)皂苷、SOD 或過(guò)氧化氫酶的基因表達(dá)，顯著增加這些抗氧化蛋白的含量；另一方面，絞股藍(lán)皂苷也可以直接與這些酶相互作用，增加催化活性。

       3、促進(jìn)神經(jīng)再生

       神經(jīng)再生在絞股藍(lán)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)效應(yīng)中也起著重要作用。絞股藍(lán)皂苷可以促進(jìn)MCAO大鼠側(cè)腦室室下區(qū)內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)的增加，并促進(jìn)NSCs向成神經(jīng)細(xì)胞分化。絞股藍(lán)皂苷預(yù)處理能顯著增加MCAO大鼠雙側(cè)SVZ中BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量；雙標(biāo)記免疫組化證實(shí)SVZ區(qū)增殖細(xì)胞分別為膠質(zhì)纖維酸性蛋白( glial fibrillary acidic protein，GFAP) /巢蛋白陽(yáng)性B型細(xì)胞和雙皮質(zhì)素/巢蛋白陽(yáng)性A型細(xì)胞。因此，絞股藍(lán)皂苷可通過(guò)增強(qiáng)SVZ的神經(jīng)再生，減輕卒中導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。

       絞股藍(lán)作為一種中草藥，在我國(guó)自然分布廣泛、產(chǎn)量較高，具有較好的開發(fā)潛力，是近些年研究的熱點(diǎn)。絞股藍(lán)皂苷與廣為人知的人參皂苷生理活性非常相似，且不良反應(yīng)少，因此絞股藍(lán)皂苷在臨床上同樣具有非常廣闊的應(yīng)用前景。不過(guò)，目前對(duì)絞股藍(lán)皂苷藥理作用及分子機(jī)制的研究多集中于細(xì)胞和動(dòng)物水平，臨床前的藥效評(píng)價(jià)較少；再加上絞股藍(lán)皂苷的組分復(fù)雜，僅達(dá)瑪烷型三萜皂苷單體化合物就達(dá)20多種。所以進(jìn)一步研究絞股藍(lán)皂苷的活性成分及作用機(jī)理將有助于其臨床價(jià)值潛力的開發(fā)。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]沈子琳,王振波,侯會(huì)芳,張莉,黃建軍.絞股藍(lán)的化學(xué)成分和藥理作用及應(yīng)用研究新進(jìn)展[J].人參研究,2020,32(05):59-64.DOI:10.19403/j.cnki.1671-1521.2020.05.015.

       [2]耿亞楠,趙名,范明,朱玲玲.絞股藍(lán)皂苷對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)效應(yīng)及作用機(jī)理的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2021,37(06):765-768.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。