阿爾茲海默癥新藥上市再生變故 AD藥物開發(fā)何去何從

       阿爾茨海默癥（AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、認知功能受損、**行為改變以及日常生活能力減退，患者進入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長期全面的照料，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。根據(jù)國際AD協(xié)會發(fā)布的《2019年世界阿爾茨海默癥報告》中，2019年，全球有超過5000萬人患有癡呆癥，到2050年，將增加到1.52億。

       阿爾茨海默癥治療領域已長期無新藥上市，據(jù)統(tǒng)計有 220 萬美國人因阿爾茨海默癥而患有輕度癡呆癥，而目前我國的阿爾茲海默癥患者約有1000萬人，是世界上患者人數(shù)最多的國家?？梢灶A見，如果在全世界范圍內(nèi)有一款阿爾茨海默癥新藥獲批上市，其可能會成為有史以來最暢銷的藥物之一。

       阿爾茨海默癥（AD）藥物開發(fā)道阻且長

       目前在全球范圍內(nèi)，僅有6種阿爾茨海默癥（AD）藥物獲美國FDA批準上市（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛、多奈哌齊+美金剛復方制劑）。然而，所有這些藥物都只是對癥治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。

       在中國，去年NMPA批準了阿爾茲海默癥藥物"九期一"甘露特鈉膠囊上市，引起了極大的轟動。該藥物為綠谷制藥科研團隊歷時22年研究，是國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病藥，可用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。但是對于該藥物的有效性，不論在國內(nèi)還是國外均受到了部分學者的質疑。

       其實，針對"九期一"的質疑除了其本身臨床試驗數(shù)據(jù)方面的原因外；更多的是阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)十分困難，鑒于中國在新藥研發(fā)領域的影響力，很多學者對于中國能在該領域取得突破性成果持懷疑態(tài)度。因為據(jù)統(tǒng)計在過去20多年間，全球各大藥企在阿爾茲海默病新藥研發(fā)中共投入6000億美元，但各家藥企的320個藥物相繼宣告失敗。

       包括但不限于以下制藥巨頭均在AD藥物領域嘗到了敗果。2012年，輝瑞、強生和Elan制藥聯(lián)合開發(fā)的阿爾茲海默癥藥物在臨床測試中的結果極差，宣布停止研發(fā)；2016年，禮來承認花費26年的新藥研發(fā)失?。?017年，默沙東宣告新藥試驗終止；2018年，阿斯利康與禮來共同宣布，停止一種用于治療早期和輕度阿爾茨海默癥患者藥物的全球試驗。

       阿爾茲海默癥藥物的開發(fā)之所以如此困難，主要是因為目前對于該病的認識并不是十分透徹。既往隨著醫(yī)學研究的不斷深入，醫(yī)學界提出了"淀粉樣蛋白假說"，該假說認為阿爾茨海默癥的病理變化主要是因為大腦β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ蛋白)沉積形成老年斑(Plaque)，Tau蛋白過度磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(NFTs)以及神經(jīng)元丟失，并伴隨膠質細胞增生，最后導致認知功能障礙。

       圖1. 淀粉樣蛋白假說[1]

       β淀粉樣蛋白是一種出現(xiàn)在AD患者腦內(nèi)的神經(jīng)**蛋白，曾長期被人們視為引發(fā)神經(jīng)細胞凋亡和繼發(fā)性認知障礙的罪魁禍首。然而，隨著眾多阻斷Aβ的小分子藥物和抗體在AD藥物開發(fā)領域的失敗，"淀粉樣蛋白假說"的真實性越來越受到相關科學家的質疑。

       但就在人們即將對"淀粉樣蛋白假說"失去信心的時候，原本已被判失敗的渤?。˙iogen）與衛(wèi)材（Eisai）開發(fā)的Aβ人單克隆抗體Aducanumab卻出現(xiàn)了反轉性結果，基于這一結果渤健與衛(wèi)材提交了Aducanumab在美國的上市申請。

       AD新藥Aducanumab開發(fā)幾經(jīng)波折

       Aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體,它能有選擇性地與患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合。2019年3月，渤健發(fā)布了兩項針對阿茲海默癥輕度認知障礙患者的全球III期臨床研究（ENGAGE研究和EMERGE研究）的初步中期分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)表明Aducanumab未能達到主要研究終點，在此結果的基礎上渤健宣布并停止了該藥的開發(fā)。

       然而，在后續(xù)的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，高劑量Aducanumab治療的亞組患者AD病情明顯改善。在2019年10月下旬，渤健宣布在與美國FDA對試驗數(shù)據(jù)進一步討論并分析后，得出了反轉性結果。其中，EMERGE研究到了主要終點，Aducanumab減少了AD患者的認知下降，數(shù)據(jù)具有顯著的臨床意義。

       2019年12月，渤健發(fā)布了EMERGE研究和ENGAGE研究的詳細分析數(shù)據(jù)。在EMERGE研究78周的觀察時間中，接受高劑量Aducanumab治療的患者達到了主要研究終點。與安慰劑組相比，接受高劑量Aducanumab治療的患者臨床癡呆評定量表CDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes）評分降低了23%；此外，次要研究終點簡易**狀態(tài)檢查表MMSE（Mini-Mental State Examination）評分降低15%；AD評定量表的認知分量表（ADAS-Cog 13）和日常生活能力量表（ADCS-ADL-MCI）評分則分別降低27%和40%。上述數(shù)據(jù)表明，相比安慰劑組，接受高劑量Aducanumab治療的患者在認知和功能（如記憶力、方向和語言）方面有顯著提升，日常生活活動也表現(xiàn)出受益。同時研究發(fā)現(xiàn)，此類患者腦脊液中Tau蛋白病理和神經(jīng)退化性病變的生物標志物也有所減少。

       圖2. EMERGE和ENGAGE研究結果 來源：渤健官網(wǎng)

       然而，在渤健又對ENGAGE研究進行了重新分析后，其結果卻沒能像EMERGE研究一樣表現(xiàn)出顯著的臨床意義。EMERGE與ENGAGE臨床試驗在理論上設計完全相同的，實驗人數(shù)及受試者分布上無明顯差異，但兩個獨立試驗卻得出了完全不同的結果。分析可能造成這種差異的原因，渤健認為這可能與給藥劑量的變化有關。

       在渤健前期的EMERGE與ENGAGE研究中，攜帶ApoE ε4等位基因的患者（ApoE ε4+）接受的Aducanumab最高劑量為6 mg/kg；而ApoE ε4-的患者可以接受的最高劑量為10 mg/kg。但在后期修改的方案（Protocol Version 4, Pv4）中，ApoE ε4+的患者也可以接受最高劑量為10 mg/kg的Aducanumab的治療，這造成了ApoE ε4+的患者前后接受的Aducanumab劑量并不統(tǒng)一。另外，由于EMERGE和ENGAGE兩項研究在招募速度上的差異，導致在兩項研究的高劑量組中，接受10 mg/kg的Aducanumab治療的患者比例有顯著差別。其中，在EMERGE研究的高劑量組中，有76 %的患者接受了14次10 mg/kg的完整治療；而在ENGAGE研究的高劑量組中有62 %的患者，這是這兩組患者之間的一個重要不同之處，也許是導致數(shù)據(jù)差異的根本原因。

       然后，渤健分析了在新版方案的流程下（Post-PV4），即入組的高劑量患者均能夠接受10 mg/kg的Aducanumab治療的亞組人群后，發(fā)現(xiàn)EMERGE與ENGAGE研究中高劑量組患者的CDR-SB評分分別較安慰劑組降低了30 %和27 %。這些數(shù)據(jù)表明，不論在EMERGE和ENGAGE組中，持續(xù)接受10 mg/kg劑量的Aducanumab治療的患者能夠獲得AD疾病進程的減緩?；谏鲜鲅芯拷Y果發(fā)現(xiàn)，渤健認為10 mg/kg劑量的Aducanumab能夠顯著改善AD患者的認知能力。

       今年7月初，渤健與衛(wèi)材向美國FDA提交Aducanumab的BLA。11月4日，F(xiàn)DA在針對Aducanumab兩項臨床試驗數(shù)據(jù)的內(nèi)部審查中給出了積極意見；然而，11月6日在FDA針對Aducanumab召開的外部專家咨詢委員會上，幾乎所有外部專家都給Aducanumab給出了負 面 評價。雖然并沒有法規(guī)要求FDA需要遵循專家組的意見決定一款藥物上市與否，但是這些否定意見一定會對FDA是否批準Aducanumab上市產(chǎn)生重大影響。

       結語

       FDA對Aducanumab的上市做出何種決定目前尚不得而知，但是可以想象到，不論哪種決定，對阿爾茨海默癥（AD）藥物的開發(fā)均將產(chǎn)生重大的影響。

       如果獲得批準，Aducanumab 將成為近二十年來真正意義上第一個獲得國際承認的新的阿爾茨海默癥治療藥，并且是第一個通過靶向消除 β-淀粉樣蛋白而緩解認知下降或阻止阿爾茨海默癥進展的藥物，有此先例后續(xù)企業(yè)也將更有勇氣有動力去開發(fā)這一領域的藥物；而如果Aducanumab的上市申請不被許可，這將是對所有正在涉足或者試圖涉足這一領域藥物的一次重大打擊，畢竟這是目前在研AD藥物離上市最近的一次，這一結果可能會導致藥企在進入阿爾茨海默癥藥物領域時更加慎重，甚至放棄在這一領域的開發(fā)。

       當然，江山代有才人出，藥物開發(fā)領域也是如此。不論此次Aducanumab的上市之路如何，可以相信只要阿爾茨海默癥不被人類攻克，就會一直有源源不斷的新藥在攻克阿爾茨海默癥這條路上涌現(xiàn)，有效藥物的出現(xiàn)只是時間長短的問題而已。

       值得一提的是，就在近日 "九期一"甘露特鈉膠囊已經(jīng)正式在美國啟動國際多中心Ⅲ期臨床試驗的患者入組工作。離開國內(nèi)主場去國際舞臺上驗證相關藥物的有效性，綠谷制藥可謂信心與勇氣二者皆足，在此期待其取得積極的結果。

       參考來源：

       [1] The Amyloid Hypothesis of Alzheimer Pathogenesis

       [2] 渤健官網(wǎng)