多項(xiàng)瑞德西韋III期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布!

       4月29日，吉利德官網(wǎng)終于公布了萬眾矚目的瑞德西韋新冠肺炎III期（open-label）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這一數(shù)據(jù)主要基于吉利德自己開展的主要針對(duì)重癥COVID-19患者III期SIMPLE臨床試驗(yàn)，吉利德并未明確表態(tài)該研究數(shù)據(jù)成功或是失敗[1]。對(duì)于該臨床試驗(yàn)，可瀏覽文章《“人民的希望”瑞德西韋臨床試驗(yàn)前瞻》。

       但其官網(wǎng)第二條消息“Gilead Sciences Statement onPositive Data Emerging From National Institute of Allergy and InfectiousDiseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19”卻透露由美國(guó)NIAID（國(guó)立過敏和傳染病研究所）開展的另一項(xiàng)瑞德西韋COVID-19臨床試驗(yàn)（該研究為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)）取得了“PositiveData”[1]。

圖1. 吉利德披露信息 （圖片來源于參考資料[1]）

       上述新聞透 露 NIAID 開 展的該研究已經(jīng)達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，其將在即將舉行的簡(jiǎn)報(bào)中披露詳細(xì)數(shù)據(jù)。隨后，NIAID在其官網(wǎng)公布了部分其開展的涉及1063名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù) [2] 。根據(jù)其公布的數(shù)據(jù)，接受了瑞德西韋治療的患者，其康復(fù)時(shí)間比接受安慰劑的患者快31％（p < 0.001）。其中，接受瑞德西韋治療的患者的中位恢復(fù)時(shí)間為11天，而接受安慰劑的患者為15天。結(jié)果還顯示瑞德西韋能夠提高患者存活率，瑞德西韋治療組的死亡率為8.0％，而安慰劑組的死亡率為11.6％（p = 0.059）。

       此外，《柳葉刀》也在29日發(fā)表了在中國(guó)開展的瑞德西韋臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù) [3] ，然而該數(shù)據(jù)表明使用瑞德西韋與改善臨床療效的時(shí)間無關(guān)(hazard ratio 1.23 [95% CI 0.87–1.75])。
 

SIMPLE臨床試驗(yàn)初步結(jié)果

       該試驗(yàn)評(píng)估了對(duì)重癥COVID-19住院患者給與瑞德西韋5天或10天的安全性和有效性。研究結(jié)果表明，接受5天瑞德西韋治療的患者與接受10天瑞德西韋治療的患者在臨床狀況的改善上較為相似（Odds Ratio: 0.75 [95% CI 0.51 – 1.12] on Day 14）。在兩個(gè)治療組中均未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       在本研究中，在5天治療組中50％患者的臨床改善時(shí)間為10天，而在10天治療組中50％患者的臨床改善時(shí)間為11天。兩個(gè)治療組中均有超過一半的患者在第14天出院（(5-day: 60.0%, n=120/200 vs.10-day: 52.3% n=103/197; p=0.14）。在第14天，5天治療組64.5%（n=129/200）的患者和10天治療組中53.8%（n=106/197）的患者達(dá)到臨床痊愈。

圖2. 瑞德西韋臨床療效與安全性數(shù)據(jù) （圖片來源于參考資料[1]）

       同時(shí)，該研究表明瑞德西韋在5天和10天治療組中通常耐受良好。兩組中超過10%的患者發(fā)生的最常見不良事件（AE）為惡心（5-day: 10.0%, n=20/200 vs. 10-day: 8.6%, n=17/197）和急性呼吸衰竭（5-day: 6.0%, n=12/200 vs. 10-day: 10.7%, n= 21/197）。7.3%（n=28/385）的患者出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上肝酶（ALT）升高，其中3.0%（n=12/397）的患者因肝功能檢查升高而停止瑞德西韋治療。

       針對(duì)以上研究，吉利德官方僅僅是客觀描述了該研究取得的數(shù)據(jù)，并沒有進(jìn)一步分析其臨床成功與否，美國(guó)NIAID（過敏和傳染病研究所）公布的數(shù)據(jù)表明其開展的另一項(xiàng)瑞德西韋COVID-19臨床試驗(yàn)（該研究為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)）取得了“Positive Data”。這表明 瑞德西韋 針對(duì)COVID-19的臨床試驗(yàn)很有可能獲得成功，接下來其將面對(duì)能否盡快獲FDA批準(zhǔn)與供應(yīng)量是否充足的問題。
 

瑞德西韋能否盡快獲批？

       基于以上多項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，就目前美國(guó)國(guó)內(nèi)以及除中國(guó)外全球嚴(yán)峻的疫情形勢(shì)來看，F(xiàn)DA針對(duì)瑞德西韋新冠肺炎適應(yīng)癥的批準(zhǔn)使用有兩種可能。

       1、直接走正式批準(zhǔn)的流程，批準(zhǔn)瑞德西韋以新冠肺炎適應(yīng)癥上市。但這一可能有兩個(gè)問題，一是即使以最快的速度審評(píng)，按照繁瑣的藥物審批流程也需花不少時(shí)間才能最終完成審批；二是該研究畢竟不是雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其數(shù)據(jù)的有效性還是存在疑問，在中國(guó)開展的雙盲對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)終止或暫停，而由NIAID開展的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)（NCT04280705）預(yù)計(jì)在五月下旬才能公布結(jié)果。因此，正式獲批可能要等到NIAID的雙盲臨床試驗(yàn)公布后。

       2、直接給與瑞德西韋緊急使用授權(quán)(Emergency?Use?Authorization,EUA)，在同時(shí)繼續(xù)推進(jìn)瑞德西韋在美國(guó)及全球的臨床試驗(yàn)。這一流程可以使廣大新冠肺炎患者不必再通過同情用藥流程或擴(kuò)大可及方案，也可以最快的速度用上瑞德西韋。EUA指美國(guó)FDA在實(shí)際的或潛在的緊急狀態(tài)下對(duì)未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品及已獲批準(zhǔn)醫(yī)藥產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)用途的授權(quán)。在2009年H1N1流感期間，F(xiàn)DA就授予了當(dāng)時(shí)尚未獲批的靜脈注射用帕拉米韋EUA用于臨床防治嚴(yán)重流感；不久前，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)磷酸氯喹與硫酸羥氯喹作為EUA使用，用于治療新冠肺炎 [4] 。

       相對(duì)來說，在疫情形勢(shì)如此嚴(yán)峻的情況下，瑞德西韋作為EUA使用的可能性更高一點(diǎn)。關(guān)于這一點(diǎn)《紐約時(shí)報(bào)》也報(bào)道說，F(xiàn)DA計(jì)劃最早在星期三宣布對(duì)瑞德西韋的緊急使用授權(quán)。
 

瑞德西韋供應(yīng)能否滿足需求？

       截止4月29日，全球范圍確診患者超308萬例，美國(guó)已確診患者101萬例。按照吉利德4月5日披露的數(shù)據(jù) [3] ，包括可供分發(fā)的成品以及處于最后生產(chǎn)階段的在研藥物在內(nèi)，其現(xiàn)有的供應(yīng)量共計(jì)為150萬劑。根據(jù)其在臨床試驗(yàn)中正在研究的最佳治療時(shí)間來計(jì)算，這一供應(yīng)量可以滿足超過14萬個(gè)療程的患者治療。

       考慮到在疫情的影響下，很多中間體生產(chǎn)廠家受疫情影響停產(chǎn)停工；且由于瑞德西韋為注射劑，針對(duì)其原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)口服制劑原料藥來說要嚴(yán)格的多，短期之內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥的供應(yīng)并不容易；再加上其成品生產(chǎn)要求生產(chǎn)廠房擁有無菌生產(chǎn)能力，所以瑞德西韋的產(chǎn)能是否足夠是大家一致關(guān)心的問題。

圖3. 瑞德西韋生產(chǎn)線 （圖片來源于參考資料[5]）

       在2月份瑞德西韋臨床試驗(yàn)開展后，國(guó)內(nèi)企業(yè)博瑞醫(yī)藥、海南海藥相繼宣布已批量生產(chǎn)瑞德西韋原料藥，海南海藥更是宣布已完成瑞德西韋制劑的第一批生產(chǎn)，并已具備年產(chǎn)350萬支的規(guī)?；a(chǎn)能力。在此之后，“瑞德西韋概念股”如博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166）、海南海藥（股票代碼：000566）、博騰股份（股票代碼：300363）、永太科技（股票代碼：002362）、九州藥業(yè)（股票代碼：603456）等一路上漲。直到3月初，博瑞醫(yī)藥與海南海藥收到監(jiān)管機(jī)構(gòu)批評(píng)，這一勢(shì)頭才有所回落。

       但是，根據(jù)相關(guān)企業(yè)之前的公告，像博瑞醫(yī)藥與海南海藥等均已實(shí)現(xiàn)瑞德西韋原料藥的批量制備、博騰股份更是早就為吉利德提供過瑞德西韋中間體生產(chǎn)的服務(wù)、永太科技也拿到了吉利德中間體訂單，在國(guó)內(nèi)疫情已基本結(jié)束、工廠開工已久的情況下，這些企業(yè)擁有足夠的產(chǎn)能。在目前全球疫情如此嚴(yán)峻的態(tài)勢(shì)下，吉利德很可能與不止一家企業(yè)達(dá)成合作，讓其提供中間體、原料藥甚至注射劑成品。

       根據(jù)吉利德官方之前公布的消息，吉利德將力爭(zhēng)到10月份生產(chǎn)超過可供50萬個(gè)療程使用的藥品，到今年年底的可供應(yīng)量要超過100萬個(gè)療程。但是，一旦吉利德自身產(chǎn)能在短期內(nèi)無法滿足全球新冠肺炎患者的需求，在各國(guó)政府專利強(qiáng)制許可的壓力下，按照吉利德公司的風(fēng)格很有可能主動(dòng)授權(quán)相關(guān)國(guó)家制藥企業(yè)瑞德西韋生產(chǎn)許可；同樣的，疫情已基本控制的中國(guó)將是這些企業(yè)藥物中間體、原料藥的保障。

       因此，預(yù)計(jì)瑞德西韋的供應(yīng)在初期可能存在緊張的情況，但等到相關(guān)合作方的產(chǎn)能充分開動(dòng)起來，再加上其他藥物治療、患者自愈等情況，瑞德西韋應(yīng)該很快可以滿足剩余患者的需求。
 

結(jié)語(yǔ)

       吉利德此次公布的數(shù)據(jù)以及NIAID公布的瑞德西韋新冠肺炎臨床試驗(yàn)取得“Positive Data”的信息，對(duì)于如今全球險(xiǎn)峻的疫情形勢(shì)來說不吝于一劑強(qiáng)心針，籠罩在SARS-Cov-2病毒陰影下的患者不再只將命運(yùn)依托自身身體素質(zhì)，而是可以以瑞德西韋直接對(duì)抗。相信在瑞德西韋的治療下，加上醫(yī)務(wù)人員的努力，全球范圍內(nèi)疫情將很快得到有效的控制，低迷的經(jīng)濟(jì)也將緩慢回升。

       參考資料

       [1] 吉利德官網(wǎng)：

       Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19.

       Gilead Sciences Statement on Positive Data Emerging From National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19.

       [2] NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19

       [3] Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.

       [4] Emergency Use Authorization：https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization

       [5] 吉利德微信公眾號(hào)：關(guān)于瑞德西韋的供應(yīng)及捐贈(zèng)：來自吉利德科學(xué)董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官Daniel O’Day的公開信