基于天然產(chǎn)物及其衍生物的Nrf2 激活劑研究進(jìn)展（下篇）

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2021-08-30

基于激活劑的結(jié)構(gòu)以及同半胱氨酸反應(yīng)的類型，Keap1-Nrf2相互作用間接抑制劑可分為邁克爾加成受體、可氧化雙酚類、異硫氰酸酯類、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類、多烯化合物等類型。

基于天然產(chǎn)物及其衍生物的Nrf2激活劑研究進(jìn)展

基于激活劑的結(jié)構(gòu)以及同半胱氨酸反應(yīng)的類型，Keap1-Nrf2相互作用間接抑制劑可分為邁克爾加成受體、可氧化雙酚類、異硫氰酸酯類、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類、多烯化合物等類型。

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4、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類

二硫雜環(huán)戊烯硫酮是對(duì)抗癌物質(zhì)具有細(xì)胞保護(hù)作用的含硫五元環(huán)狀化合物，3H-1，2-二硫-3-硫酮(D3T) 是最簡(jiǎn)單的二硫醚化合物，可從十字花科蔬菜(如卷心菜、甘藍(lán)) 中提取得到；烯丙基硫醚類化合物是一類在蔥屬蔬菜(如大蒜、洋蔥) 中發(fā)現(xiàn)的有機(jī)硫化合物，能夠有效抑制多種癌細(xì)胞的有機(jī)硫化合物。研究發(fā)現(xiàn)，二硫雜環(huán)戊烯硫酮和二烯丙基硫類化合物中的二硫鍵能夠與半胱氨酸的巰基發(fā)生巰基-二硫鍵交換反應(yīng)，修飾 Keap1，抑制Nrf2的泛素化，從而上調(diào)Ⅱ相解毒酶的表達(dá)。常見的此類Nrf2激活劑有3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮和二烯丙基硫醚。此外，研究發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的最早用于治療抗血吸蟲病的藥物oltipraz 也能夠增加GSH等Ⅱ相解毒酶的表達(dá)，清除機(jī)體內(nèi)的ROS。

5、鄰二硫醇類

鄰二硫醇可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成親電性質(zhì)的二硫鍵。研究表明，1，2-乙二硫醇和2，3-二巰基琥珀酸可以激活Nrf2。另一種二硫醇的變體(R)-硫辛酸或α-硫辛酸幾乎存在于所有的食品中，且在菠菜和花椰菜中的含量略多于其他食物，可通過內(nèi)源性生成。(R)-硫辛酸是一種分子營(yíng)養(yǎng)素和抗氧化劑，現(xiàn)已證明，它能通過激活Nrf2誘導(dǎo)各種抗氧化酶的表達(dá)。

6、三價(jià)砷類化合物

砷(Ⅲ) 對(duì)硫醇較高的親和性被認(rèn)為是急性和慢性砷化合物中毒的起因之一。但研究表明，低劑量的砷可降低癌癥的發(fā)病率。砷類化合物，如亞砷酸鈉、三氧化二砷(ATO) 和單甲基砷酸( MMA)可調(diào)節(jié)Keap1-Cul3E3泛素連接酶復(fù)合物，以激活Nrf2。雙砷硫醇標(biāo)記的熒光素試劑( FLASH-EDT2)和氧化苯砷(PAO)也可激活依賴Keap1的Nrf2。

7、含硒化合物

硫和硒具有類似的負(fù)電性，各種有機(jī)硒化合物具有細(xì)胞保護(hù)活性。蘿卜硫素的硒異位體化合物SFN-isoSe對(duì)Nrf2 的誘導(dǎo)活性比蘿卜硫素( SFN) 更為優(yōu)異。依布硒啉是一種有效的多功能抗氧化劑和抗炎劑，能調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2 介導(dǎo)的解毒酶基因的表達(dá)。有機(jī)硒化合物3-selena-1-dethiacephem 也是 Nrf2-ARE 的活化劑和ROS的直接清除劑。

8、氫過氧化物

當(dāng)機(jī)體內(nèi)生成的自由基和過氧化物超出了生物系統(tǒng)的清除或修復(fù)能力時(shí)，將會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激。過氧化物的O-O鍵可以很容易破裂并釋放氧自由基，進(jìn)而與巰基反應(yīng)，以形成磺酸酯(RSO-) 。含量較低的過氧化氫和有機(jī)過氧化物，如叔丁基過氧化氫可以通過氧化Keap1的巰基，作為誘導(dǎo)劑，激活依賴Nrf2及ARE的基因。

9、多烯類

多烯類化合物包含1個(gè)或多個(gè)序列交替的不飽和單雙碳-碳鍵。由于不飽和程度高，這些化合物較易通過生物轉(zhuǎn)化為親電子代謝物，可與游離巰基反應(yīng)。類胡蘿卜素是一類多烯化合物，具有癌癥預(yù)防作用，類胡蘿卜素可以激活A(yù)RE 轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)，并誘導(dǎo)抗氧化和細(xì)胞保護(hù)酶的表達(dá)。番茄紅素是一種主要存在于番茄中的紅色類胡蘿卜素色素，番茄紅素及其潛在的氧化代謝產(chǎn)物10，10’-diapocarotene-10，10’-dial 包含邁克爾受體基團(tuán)，可以共價(jià)修飾 Keap1，活化Nrf2，并提高ARE介導(dǎo)基因的表達(dá)。

10、重金屬和金屬配合

人類生存需要微量的重金屬，如鐵、鈷、銅和鋅，但過量的重金屬是有危害的，一些重金屬如汞、鎘、金、鉛有劇毒。部分重金屬(如汞、鎘、鋅) 可以誘導(dǎo)ARE 基因的表達(dá)。氯化鎘是一種已知的人體致癌物，它能通過多種機(jī)制誘導(dǎo)癌癥，這些機(jī)制包括誘導(dǎo)異常的基因表達(dá)、抑制 DNA損傷修復(fù)、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡。鎘具有誘導(dǎo) ARE 基因表達(dá)的能力，這可以看作是一種生物防御機(jī)制，以對(duì)抗鎘誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的影響。金諾芬 ( Auranofin)是一個(gè)含金的抗風(fēng)濕藥物，它可以通過激活Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎作用。

Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路對(duì)抗氧化防御機(jī)制非常重要，它可以激活細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)，以應(yīng)對(duì)各種氧化應(yīng)激損傷。Keap1是 Nrf2 的負(fù)性調(diào)節(jié)器，Nrf2是ARE系統(tǒng)的主要效應(yīng)器。通過負(fù)調(diào)節(jié)Keap1 蛋白激活A(yù)RE系統(tǒng)可以誘導(dǎo)一系列抗氧化基因的表達(dá)，這對(duì)預(yù)防氧化損傷、炎癥和腫瘤的發(fā)生非常關(guān)鍵。因此，激活Keap1-Nrf2-ARE系統(tǒng)，對(duì)開發(fā)抗氧化、抗炎和抗癌藥物具有很大價(jià)值。在過去的幾十年中，許多Nrf2的激活劑已經(jīng)被開發(fā)，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。而且在體外和體內(nèi)由遺傳或化學(xué)試劑誘導(dǎo)二相代謝酶基因表達(dá)增高，都可以起到細(xì)胞保護(hù)的作用。目前，一些天然及合成的小分子已被認(rèn)定為ARE系統(tǒng)的誘導(dǎo)劑，如蘿卜硫素、甲基多巴索隆、奧替普拉和依布硒林，這些藥物目前已用于多種病癥的臨床試驗(yàn)，如乳腺癌、前列腺癌、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性腎臟病、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝病等。大多數(shù)已知的Keap1抑制劑具有親電性的共同特征，修飾和改變Keap1上的半胱氨酸巰基，可以活化ARE。Keap1-Nrf2的連接處已經(jīng)演變?yōu)橹苯踊罨涂赡嬲T導(dǎo)ARE的分子靶點(diǎn)，這為尋找及研究Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路的激活劑提供了研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] 姚娟,吳平安,李蕓,李越峰,劉東玲,劉雪楓.Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路及其激活劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2019,35(10):1342-1346.

[2] 程茂軍,郭杰,劉婧,謝賽賽.Nrf2及天然產(chǎn)物導(dǎo)向的Nrf2激活劑研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2021,33(01):165-177.

作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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