基于天然產物及其衍生物的Nrf2激活劑研究進展（上篇）

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2021-08-30

Keap1-Nrf2-ARE?信號通路是細胞防御氧化應激損傷的重要機制之一，Nrf2信號通路已成為氧化應激相關疾病，如神經退行性疾病、癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、代謝和炎癥等疾病預防和治療的靶點。

基于天然產物及其衍生物的Nrf2激活劑研究進展

Keap1-Nrf2-ARE 信號通路是細胞防御氧化應激損傷的重要機制之一，Nrf2信號通路已成為氧化應激相關疾病，如神經退行性疾病、癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、代謝和炎癥等疾病預防和治療的靶點。

天然產物對于藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義，許多藥物都直接或間接來源于天然產物。目前，絕大部分天然產物的Nrf2激活劑是Keap1-Nrf2相互作用間接抑制劑，它們通過同Keap1上的巰基官能團反應，修飾半胱氨酸殘基，導致Keap1結構發(fā)生變化，Keap1-Nrf2 復合物相互作用被破壞，Nrf2被激活?；诩せ顒┑慕Y構以及同半胱氨酸反應的類型，Keap1-Nrf2相互作用間接抑制劑可分為邁克爾加成受體、可氧化雙酚類、異硫氰酸酯類、二硫雜環(huán)戊烯硫酮及二烯丙基硫類、多烯化合物等類型。

1、邁克爾反應受體分子

含有α，β-不飽和羰基的邁克爾加成受體是最為常見的 Nrf2 激活劑，它們被認為是溫和的路易斯酸，能夠同Keap1中的半胱氨酸殘基發(fā)生邁克爾加成反應，致使Keap1構象發(fā)生變化，阻止Nrf2的泛素化，進而誘導Ⅱ相解毒酶及抗氧化蛋白的表達。邁克爾反應受體分子通常在低濃度下表現(xiàn)為有益的細胞應答，高濃度下不會激活Nrf2 信號通路，并有細胞**。常見的邁克爾加成受體有姜黃素、黃酮類化合物、香豆素、肉桂酸衍生物、萜類化合物、生物堿類化合物等。

姜黃素含有α，β-不飽和羰基，屬于典型的邁克爾加成受體，能夠與半胱氨酸殘基反應，使Keap1 結構發(fā)生變化，進而激活Keap1-Nrf2-ARE 信號通路，誘導一系列具有抗氧化功能的Ⅱ相解毒酶的表達，發(fā)揮細胞保護作用。

肉桂酸類衍生物咖啡酸苯乙酯 ( caffeic acid phenethyl ester，CAPE) 是蜜蜂蜂膠中的一種活性成分，具有抗有絲分裂、抗炎和免疫調節(jié)功能。阿魏酸及其衍生物如阿魏酸乙基酯( ferulic acid ethyl este，EFE)，多存在于水果和蔬菜中，對蛋白質和脂質的氧化有較強的保護作用。CAPE和EFE都含有α，β-不飽和酮結構，誘導ARE的能力與姜黃素的效果相當。

查爾酮是一類存在于多種植物中的開鏈黃酮類化合物，結構主鏈由兩個苯環(huán)通過 3 個碳原子的α，β-不飽和羰基連接。查耳酮具有許多生物學性質，如抗增殖、抗炎和抗感染活性。兩個典型的查耳酮化合物索法酮和異甘草素可以通過激活 Keap1-Nrf2-ARE 途徑，誘導細胞保護蛋白的表達。

倍半萜烯如異土木香內酯，萜類如紫蘇醛和檸檬醛，都含α，β-不飽和香醛，能誘導Nrf2介導解毒酶的表達。穿心蓮葉中提取的穿心蓮內酯具有通過Keap1-Nrf2-ARE 途徑，此外，一些天然存在的香豆素衍生物，如歐前胡素和橙皮油素，都具有經Keap1-Nrf2-ARE信號通路誘導ARE相關酶活性的作用。許多黃酮也具有誘導ARE的特性，如4-溴黃酮和β-萘黃酮，天然異黃酮sappanoneA等。

黃腐酚是啤酒花中的特有產物，從生姜中可以分離得到6-脫氫姜二酮，黃腐酚和6-脫氫姜二酮可以通過促進Nrf2核轉位，激活ARE系統(tǒng)，其機制與結構中的α，β-不飽和酮結構密切相關。

此外，一些天然存在的香豆素衍生物，如歐前胡素和橙皮油素，都具有經Keap1-Nrf2-ARE信號通路誘導ARE相關酶活性的作用。許多黃酮也具有誘導ARE的特性，如4-溴黃酮和β-萘黃酮，天然異黃酮sappanone A等。

2、具有氧化性的酚和醌類

多羥基酚類化合物廣泛存在于自然界中，部分多羥基酚類化合物能夠在體內氧化成具有親電活性的醌類化合物，與半胱氨酸的巰基反應，使Keap1 構象發(fā)生變化，導致 Nrf2 易位至細胞核中，與ARE 結合并誘導下游Ⅱ相解毒酶的表達，保護細胞抵御氧化應激。常見的可氧化雙酚Nrf2激活劑有兒茶酚(catechins)、丹皮酚(paeonol)、白藜蘆醇( resveratrol)等。

槲皮素存在于許多植物中，是一種來自植物的黃酮類抗氧化劑。槲皮素可以抑制Nrf2的降解，促進Nrf2轉位入核，以增加細胞核內Nrf2的水平。白藜蘆醇是主要存在于紅葡萄皮和其他水果中的二苯乙烯類和非黃酮多酚類化合物，白藜蘆醇類似槲皮素，可誘導Nrf2介導ARE基因的表達。綠茶富含兒茶素多酚，其中含量最豐富的表兒茶素沒食子酸酯( EGCG)是綠茶發(fā)揮抗氧化作用的主要活性成分。研究表明，EGCG可增加細胞核中Nrf2的水平，也可誘導ARE熒光素酶報告基因轉錄。鼠尾草酚和它的酸衍生物鼠尾草酸，是從迷迭香中得到的兒茶酚型松香烷二萜，它們被用作食品的防腐劑和抗氧化劑，并能提高 Nrf2 水平，減少脂質過氧化作用和ROS的生成。黃芩素是中藥黃芩中的主要成分，研究表明，黃芩素能明顯提高Nrf2的轉錄活化。

3、異硫氰酸酯類

天然的異硫氰酸酯類化合物主要以硫苷形式存在于十字花科植物當中，如西蘭花和卷心菜中，具有抗腫瘤、抗氧化等活性。異硫氰酸酯類化合物含有典型的官能團結構( -N = C = S) ，該官能團中碳原子受到雙鍵兩側的N和S原子的吸電子誘導效應，致使C原子具有很強的親電性，導致異硫氰酸酯能夠與半胱氨酸殘基的巰基反應生成二硫代氨基甲酸酯，使Keap1構型變化，從而激活Nrf2。

異硫氰酸酯類化合物中，天然異硫氰酸酯萊菔硫烷( isothiocyanates sulforaphane， SFN) 和苯乙基異硫氰酸酯( phenethyl isothiocyanate，PEITC) 的研究最多。亞砜硫代氨基甲酸酯( sulfoxythiocarbamate，STCA) 保留了誘導ARE活性的結構特征。STCA 類似物的親電性遠高于萊菔硫烷，異硫氰酸酯與巰基可形成可逆的結合物，而STCA與巰基的反應是不可逆的。

未完待續(xù)，期待“下篇”

《基于天然產物及其衍生物的Nrf2 激活劑研究進展（下篇）》

參考文獻：

[1] 姚娟,吳平安,李蕓,李越峰,劉東玲,劉雪楓.Keap1-Nrf2-ARE信號通路及其激活劑的研究進展[J].中國藥理學通報,2019,35(10):1342-1346.

[2] 程茂軍,郭杰,劉婧,謝賽賽.Nrf2及天然產物導向的Nrf2激活劑研究進展[J].天然產物研究與開發(fā),2021,33(01):165-177.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。