也談抗阿爾茨海默癥新藥不容忽視的安全性風(fēng)險

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作者：醫(yī)界大牛貓來源：CPhI制藥在線

2021-07-21

2021年7月8日，美國FDA發(fā)布了一條關(guān)于了抗阿爾茨海默癥的新藥aducanumab的說明，沒想到這個事情反而引起了軒然大波

阿爾茨海默癥

2021年7月8日，美國FDA發(fā)布了一條關(guān)于了抗阿爾茨海默癥新藥aducanumab的說明，沒想到這個事情反而引起了軒然大波。因為在這個關(guān)于aducanumab的說明里明確提到，盡管該藥物aducanumab為患有阿爾茨海默癥患者提供了更早獲得藥物的機會，但是臨床效益存在一些不確定性。并且，該藥物是通過加速審批途徑獲批的，如果在獲批后的試驗中不能驗證臨床療效，美國FDA可以啟動程序撤銷該藥物的批準(zhǔn)。此前大部分人都在關(guān)注該藥物的療效是否確切的問題，但是本文從另外一個角度，對該藥的安全性風(fēng)險，做一分析。

全球阿爾茨海默病患者超4,000萬

隨著全球老齡化的到來，阿爾茨海默癥的患病率也逐年升高。據(jù)估計到2040年之前，患有阿爾茨海默癥患者數(shù)量，每20年將會翻一番，當(dāng)前的患者數(shù)量已經(jīng)超過了4,000萬。阿爾茲海默癥將會導(dǎo)致昂貴的疾病負(fù)擔(dān)，它是屬于認(rèn)知功能的逐漸衰退，通常開始于記憶的衰退。因此，患了此種疾病的人通常需要請專人進(jìn)行24h看護，導(dǎo)致了護理成本和其他風(fēng)險事件的急劇上升。近數(shù)十年來，各大藥企爭相投入研發(fā)經(jīng)費，開發(fā)阿爾茨海默癥的治療藥物，但先前的各種嘗試均以失敗告終。大部分試驗藥物的失敗均發(fā)生在臨床試驗階段，主要原因就是臨床實驗室顯示該藥物的療效不佳。

不容忽視的安全性風(fēng)險——垃圾桶假說

作為一種抗體，aducanumab的藥理機制是可以選擇性的結(jié)合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茲海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白。

這里，aducanumab作為一種針對大腦類淀粉樣蛋白的抗體，我們可以理解為它的靶點就是大腦里面的這一種沉淀的蛋白，這是人腦在長期負(fù)性積累以后，慢慢儲存的“垃圾”物質(zhì)。這一類淀粉樣蛋白可以被認(rèn)為是大腦里面產(chǎn)生的垃圾。aducanumab這種抗體，其實是在定向回收和清除患者腦中存在的垃圾。這就相當(dāng)于，我們選擇了一個垃圾桶去裝這個垃圾。

但是呢，這可能會產(chǎn)生一個新的問題！就是這個垃圾桶攜帶著這個垃圾，如何轉(zhuǎn)運出大腦呢？眾所周知，大腦存在血腦屏障，物質(zhì)遞送極其難通過。如果淀粉蛋白這個垃圾被裝進(jìn)了垃圾桶（aducanumab），但還是在腦內(nèi)，則它們可能都不能被轉(zhuǎn)運出來。那是不是就產(chǎn)生了更多的垃圾導(dǎo)致了更多的問題呢？其實已有的研究中，并沒有排除這種可能性。在關(guān)于該藥的高劑量的治療患者中，已有35%的患者出現(xiàn)了大腦水腫，有18%~22%的患者出現(xiàn)了相關(guān)的腦微出血現(xiàn)象。但是具體是什么原因?qū)е碌?，還有待進(jìn)一步的分析。以上僅作為一種推測的可能性。

進(jìn)一步還存在藥代動力學(xué)的代謝風(fēng)險

一般來說各種抗體在結(jié)合靶點以后，會隨著它結(jié)合的物質(zhì)在體內(nèi)被慢慢分解。這種分解是極其緩慢的，通常來說在血液里面完全被代謝，至少需要1~3個月。為什么會這么說呢，因為總體來說它是屬于抗體，是屬于一種蛋白性藥物，而它結(jié)合的物質(zhì)大部分也是屬于類似于蛋白類或核酸的物質(zhì)。人體的主要組成部分就是核酸和各種蛋白質(zhì)，所以人體內(nèi)對這種蛋白類，內(nèi)源性物質(zhì)的清除能力是極其有限（低下）的，或者說清除效率低下。而在阿爾茨海默病中，患者腦類的沉淀蛋白，本來就是一種極難清除的蛋白物質(zhì)。再在這種沉淀蛋白表面，裹上一層抗體aducanumab，就能使其更容易清除……想實現(xiàn)這種目標(biāo)，其難度也是極高的。而會不會因此而導(dǎo)致更嚴(yán)重的和更快速的蛋白沉淀發(fā)生呢？實在是難以預(yù)料，還是需要進(jìn)一步的臨床試驗來證實。

小結(jié)

總之，阿爾茲海默癥的新藥研發(fā)在此之前從未真正成功，此次新藥aducanumab的加速批準(zhǔn)通過給了人們治愈的信心。因為已有的研究顯示，該藥物對阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知能力是確實有改善的，它給了數(shù)量眾多的阿爾茨海默癥患者以希望。但是我們要知道該藥的安全風(fēng)險依舊是不容忽視的，所以繼續(xù)在后期療效的監(jiān)測中，密切關(guān)注它的藥物不良反應(yīng)。

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