Filgotinib在歐盟的第二個(gè)新藥申請(qǐng)被受理 JAK抑制劑之爭(zhēng)愈發(fā)激烈

       11月2日，吉利德和Galapagos NV聯(lián)合宣布EMA已經(jīng)受理了其口服選擇性JAK1抑制劑filgotinib（200mg）的新適應(yīng)癥申請(qǐng)，用于治療對(duì)常規(guī)療法或生物制劑的反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。

       潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種影響結(jié)腸的慢性特發(fā)性炎癥性疾病，通常包括緩解期和活動(dòng)期。UC的常見(jiàn)癥狀是血性腹瀉和直腸緊迫感。目前，UC尚無(wú)治愈方法，大多數(shù)患者需要終身服藥，日本首相安倍就因?yàn)樵摬〉睦_宣布辭職。臨床上，UC治療的目標(biāo)是誘導(dǎo)緩解（減輕癥狀或無(wú)癥狀）。如果達(dá)到了這一目標(biāo)，就需要接受維持治療，以防止疾病復(fù)發(fā)。據(jù)估計(jì)，40%的患者每年都會(huì)復(fù)發(fā)，而且沒(méi)有達(dá)到持續(xù)的緩解。

       filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，由Galapagos發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。吉利德于2015年12月底與Galapagos達(dá)成了總額高達(dá)20億美元的協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)filgotinib。2019年12月，吉利德與衛(wèi)材就在日本市場(chǎng)分銷和共同推廣口服選擇性JAK1抑制劑filgotinib達(dá)成協(xié)議，其中吉利德日本公司負(fù)責(zé)filgotinib的制造和監(jiān)管批準(zhǔn)，衛(wèi)材負(fù)責(zé)在日本分銷該藥物，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和其他潛在的未來(lái)適應(yīng)癥，包括UC、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。

       2019年12月，吉利德向FDA提交了filgotinib治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的新藥申請(qǐng)，而且吉利德為了縮短其審查時(shí)間使用了一張優(yōu)先審評(píng)券。遺憾的是，今年8月份，F(xiàn)DA拒絕了filgotinib的新藥申請(qǐng)。

       不過(guò)，9月26日，filgotinib在歐盟和日本傳來(lái)了捷報(bào)，被批準(zhǔn)單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）用于治療對(duì)一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者，商品名為Jyseleca，批準(zhǔn)的規(guī)格包括100mg和200mg。

       此次，filgotinib治療UC的新藥申請(qǐng)是基于IIb/III期研究SELECTION的積極結(jié)果。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在1348例先前沒(méi)有接受過(guò)生物制劑或先前接受過(guò)生物制劑治療的中度至重度活動(dòng)性UC成人患者展開(kāi)，旨在評(píng)估每日一次選擇性JAK1抑制劑filgotinib的療效和安全性。

       SELECTION研究包括2個(gè)誘導(dǎo)試驗(yàn)和1個(gè)維持試驗(yàn)。隊(duì)列A誘導(dǎo)試驗(yàn)入組的是生物制劑初治患者，隊(duì)列B誘導(dǎo)試驗(yàn)入組的是生物制劑經(jīng)治患者。在2項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)中，患者以2:2:1的比例隨機(jī)分配接受filgotinib 200mg、100mg、安慰劑。在誘導(dǎo)第10周實(shí)現(xiàn)臨床緩解或臨床反應(yīng)的患者，以2:1的比例進(jìn)行再次隨機(jī)分配，接受其誘導(dǎo)劑量的filgotinib或安慰劑，治療直至第58周。完成SELECTION研究58周治療的患者，進(jìn)入SELECTION長(zhǎng)期擴(kuò)展試驗(yàn)，以評(píng)估filgotinib在中重度活動(dòng)性UC患者中的長(zhǎng)期安全性。

       數(shù)據(jù)顯示：在生物制劑初治患者（隊(duì)列A）中，與安慰劑組相比，200mg劑量filgotinib組在治療第10周獲得臨床緩解的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加（26.1% vs 15.3%，p=0.0157）。在生物制劑經(jīng)治患者（隊(duì)列B）中，與安慰劑組相比，200mg劑量filgotinib組在治療第10周獲得臨床緩解的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也顯著增加（11.5% vs 4.2%，p=0.0103）。在維持試驗(yàn)中，接受200mg劑量filgotinib治療的患者有37.2%實(shí)現(xiàn)臨床緩解，安慰劑組為11.2%（p＜0.0001），而接受100mg劑量filgotinib治療的患者中有23.8%實(shí)現(xiàn)臨床緩解，安慰劑組為13.5%（p=0.0420），2種劑量的filgotinib均達(dá)到維持試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。

       安全性方面，在生物制劑初治和經(jīng)治患者的誘導(dǎo)試驗(yàn)中，各治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，且均無(wú)死亡病例。而在維持試驗(yàn)中，服用200mg劑量filgotinib的患者中有4.5%出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，而相應(yīng)的安慰劑組患者沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。服用100mg劑量filgotinib的患者中有4.5%出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，相應(yīng)的安慰劑組患者中為7.7%。其中在維持試驗(yàn)中，filgotinib 200mg治療組有2例死亡，但根據(jù)尸檢報(bào)告，一名先前患有哮喘的患者死于哮喘惡化，另一名先前患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者死于左心室心力衰竭，2例死亡均被研究者評(píng)定為與研究藥物無(wú)關(guān)。

       此次，filgotinib的UC新適應(yīng)癥申請(qǐng)被歐盟受理，將進(jìn)一步增加其在JAK抑制劑領(lǐng)域的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。不過(guò)，filgotinib的前景并不樂(lè)觀，在吉利德發(fā)布的第三季度報(bào)告中，filgotinib在銀屑病關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究、強(qiáng)直性脊柱炎、葡萄膜炎的II期臨床研究都已經(jīng)暫停。至于為什么暫停這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，吉利德表示在第四季度與FDA會(huì)面討論filgotinib拒批的完整回復(fù)函時(shí)FDA將為filgotinib更廣泛的開(kāi)發(fā)計(jì)劃提供信息。醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma對(duì)filgotinib于2024年在美國(guó)的銷售預(yù)測(cè)已從兩年前的15億美元下降到如今的8.18億美元。

       而且，值得一提的是，早在2012年艾伯維就與Galapagos簽署了一項(xiàng)高達(dá)13.5億美元的協(xié)議共同開(kāi)發(fā)filgotinib，但在2015年9月艾伯維宣布終止合作并將filgotinib相關(guān)權(quán)利歸還給了Galapagos公司。至于放棄filgotinib，艾伯維給出的理由是其JAK抑制劑Upadacitinib在中期臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)良好，同時(shí)又可以降低該類藥物開(kāi)發(fā)的成本。從目前filgotinib在美國(guó)的狀況來(lái)看，當(dāng)時(shí)艾伯維的決定也算明智。

       關(guān)于JAK抑制劑及其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)

       JAK是目前最熱門的靶點(diǎn)之一，引得不少大型跨國(guó)藥企紛紛布局該領(lǐng)域，迄今為止全球已經(jīng)批準(zhǔn)多款JAK抑制劑（詳見(jiàn)下表），而批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括RA、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、UC、移植物抗宿主病等。

       上述幾款JAK抑制劑中，Xeljanz表現(xiàn)最為亮眼，不僅獲批適應(yīng)癥最多，且銷售額也最高，其2019年銷售額高達(dá)22.42億美元。而Jakafi隨著新適應(yīng)癥的獲批也已成為諾華的核心產(chǎn)品，2019年銷售額達(dá)到11.14億美元，且該藥首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅vHD）的藥物。Olumiant除了被批準(zhǔn)治療RA，還被開(kāi)發(fā)用于治療斑禿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和特應(yīng)性皮炎，其中FDA曾授予其治療斑禿的突破性藥物資格和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的快速通道資格，不過(guò)該藥帶有嚴(yán)重感染和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，上市后銷售額增長(zhǎng)并不迅速，2019年銷售額僅有4.27億美元。而另外幾款藥物獲批較晚且獲批適應(yīng)癥少，未來(lái)市場(chǎng)潛力如何還不好判斷，不過(guò)業(yè)界非?？春肦invoq，EvaluatePharma曾預(yù)測(cè)其2024年銷售額有望達(dá)到25.7億美元。

       此外，目前還有多款JAK抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，如輝瑞的JAK1抑制劑PF-04965842、JAK3抑制劑PF-06651600、TYK2抑制劑PF-06826647和TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841，以及信達(dá)生物/Incyte公司的JAK1抑制劑itacitinib、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物的JAK1抑制劑SHR0302、微芯生物的JAK3抑制劑CS12192、澤璟制藥的杰克替尼等。其中PF-04965842和PF-06651600分別被FDA授予治療中重度特應(yīng)性皮炎和斑禿的突破性藥物資格。