由于再免疫反應(yīng)信號通路中行駛著重要作用，JAK作為一個重要得藥物靶點在近年來備受關(guān)注。目前，輝瑞旗下的JAK1/3抑制劑Tofacitinib (Xeljanz)已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，更有多個JAK抑制劑處于臨床研究階段，涉及的自免疫適應(yīng)癥包括：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化和潰瘍性結(jié)腸炎等。PF-06263276開發(fā)的一款新型Pan-JAK抑制劑，主要適應(yīng)癥為慢性阻塞性肺病。由于，PF-06263276對Pan-JAK的選擇性非常高，輝瑞公司正在積極推進該藥物的臨床研究，因此，需要一條高效的工藝路線來為原料藥的需求提供保障。
圖一 JAK抑制劑Tofacitinib (Xeljanz)和PF-06263276 (1).
PF-06263276的逆合成分析如圖二所示。首先，斷裂酰胺鍵及二芳基鍵可以得到A、B、C三個砌塊。其中，砌塊A可以通過D和E通過C-N鍵偶聯(lián)得到，而B可以通過F和G縮合成環(huán)得到。
圖二 PF-06263276逆合成分析
根據(jù)逆合成分析，輝瑞報道的PF-06263276藥物化學(xué)合成工藝如圖三所示。該工藝使用SEM保護的苯酚衍生物2作為起始原料，首先在Pd催化下與聯(lián)硼酸頻那醇酯形成硼酸酯化合物3；繼而與中間體4偶聯(lián)得到化合物5；化合物5在堿性條件下醇解得到中間體6；隨后在醋酸條件下與中間體7縮合得到化合物8，該化合物可以在酸性條件下環(huán)化得到咪唑衍生物9-HCl；最后，與中間體10縮合構(gòu)建酰胺鍵即可得到目標(biāo)產(chǎn)物PF-06263276。
圖三 PF-06263276藥物化學(xué)合成工藝
以上路線雖然可以成功制備PF-06263276，但僅能以毫克級別拿到目標(biāo)產(chǎn)物，且使用到多次保護去保護（如SEM、THP），不但延長了反應(yīng)路線，還會增加雜質(zhì)產(chǎn)生。因此，想要更大量的制備PF-06263276，必須對工藝進行優(yōu)化改進。下面讓我們一起來看一看這些問題及優(yōu)化。
圖四 醇解及環(huán)化得到中間體6和9
首先，中間體5醇解的或稱中會產(chǎn)生THP保護基脫除的雜質(zhì)11；而且，在脫除中間體12的THP保護基時會產(chǎn)生難以除去的雜質(zhì)。這些問題給工藝放大帶來了巨大的困難。
圖五 THP保護基的脫除
通過多次嘗試，研究人員找到了N,N-二甲基磺酰胺作為保護基，通過醇解、縮合及環(huán)化得到中間體16，三步總產(chǎn)率高達81%。
圖六 中間體9優(yōu)化路線（中間體16-2HCl的合成）
隨后，中間體16的N,N-二甲基磺酰胺保護基可以在強酸高溫條件下脫除，產(chǎn)物19可以通過重結(jié)晶得到高純品，無需色譜分離。
圖七 N,N-二甲基磺酰胺保護基脫除
對于Suzuki偶聯(lián)，研究人員也進行了優(yōu)化，優(yōu)化后的路線使用24為原料，與硼酸化合物20反應(yīng)，單步反應(yīng)產(chǎn)率高達86%。
圖八 中間體13的合成
此外，研究人員對中間體19和10的酰胺縮合步驟也進行了優(yōu)化，主要使用廉價的CDI替換了昂貴的HATU，成功在50℃下得到目標(biāo)產(chǎn)物1.
圖九 酰胺縮合
綜上，優(yōu)化后的PF-06263276制備工藝如圖十所示。
圖十 優(yōu)化后的PF-06263276制備工藝
研究人員使用優(yōu)化后的工藝成功實現(xiàn)了實驗室PF-06263276的公斤級制備。相對于之前工藝，該工藝具有雜質(zhì)少、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度高、后處理、適合規(guī)?；苽涞榷喾N優(yōu)勢，對于該類分子具有廣泛的借鑒意義。
參考文獻：
Development of a Scalable Synthesis for an Inhaled pan-JAK Inhibitor，Org. Process Res. Dev.，2019.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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