近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第三款NMOSD（視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。┌邢蚩贵w治療藥物，即羅氏的IL-6R抗體Satralizumab，而FDA批準(zhǔn)的另外兩款NMOSD抗體藥物分別是Alexion是的C5抗體Soliris(Eculizumab)單抗和Viela Bio的CD19抗體Uplizna（inebilizumab-cdo）。
Satralizumab是羅氏和日本Chugai共同研發(fā)（開發(fā)代碼：SA237）的一款靶向IL-6受體的人源化IgG2單克隆抗體，通過抑制IL-6信號通路，抑制NMOSD疾病過程（如抑制NMOSD特異性抗體AQP4-IgG的產(chǎn)生及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外的炎癥反應(yīng)等），從而抑制疾病復(fù)發(fā)。
2020年6月，Satralizumab在日本獲批。此外，羅氏已在全球多達(dá)13個國家及地區(qū)遞交了Satralizumab的上市申請。
此次Satralizumab在美國獲批是基于兩項全球III期研究SAkuraStar和SAkuraSky 的結(jié)果，這兩項研究分別證實了satralizumab作為單藥療法以及聯(lián)合基線免疫抑制劑的療效和安全性。
? SAkuraStar研究入組90例年齡在18-74歲的男性和女性NMOSD患者，主要終點是在雙盲期由獨立審查委員會裁定的首次協(xié)議定義的復(fù)發(fā)時間，旨在評估satralizumab的療效和安全性。研究數(shù)據(jù)顯示：（1）在整個研究人群中，與安慰劑相比，satralizumab單藥治療將復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了55%，在較大的亞組（約67%）--AQP4-Ig4抗體血清學(xué)陽性患者中，satralizumab治療的效果更高，復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低74%。AQP4-IgG血清學(xué)陽性的患者往往經(jīng)歷更嚴(yán)重的疾病進(jìn)程。（2）在satralizumab治療的整個人群中，76.1%在48周時無復(fù)發(fā)，72.1%在96周時無復(fù)發(fā)，而安慰劑組數(shù)據(jù)分別為61.9%和51.2%。來自AQP4-IgG血清陽性亞組的數(shù)據(jù)顯示，satralizumab治療的患者在48周時無復(fù)發(fā)率為82.9%，96周時無復(fù)發(fā)率為76.5%，而安慰劑組數(shù)據(jù)分別為55.4%和41.1%。
? SAkuraSky研究入組了83例NMOSD患者，旨在評估satralizumab聯(lián)合至基線免疫抑制劑的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示：（1）與安慰劑+基線免疫抑制療法相比，satralizumab+基線免疫抑制療法使NMOSD患者（包括AQP4抗體陽性患者和陰性患者）復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低了62%，達(dá)到了雙盲期發(fā)生首次協(xié)議定義的復(fù)發(fā)（PDR）時間的主要終點。第48周和第96周，satralizumab治療組的無復(fù)發(fā)患者比例分別為88.9%和77.6%，安慰劑組分別為66%和58.7%。（2）預(yù)先指定的亞組分析結(jié)果顯示：在AQP4抗體陽性亞組患者（n=55）中，與安慰劑相比，satralizumab使PDR風(fēng)險顯著降低了79%；第48周和第96周，satralizumab治療組的無復(fù)發(fā)患者比例分別為91.5%和91.5%，安慰劑組分別為59.9%和53.3%。在AQP4抗體陰性亞組患者（n=28）中，與安慰劑相比，satralizumab使PDR風(fēng)險降低了34%；第48周和第96周，satralizumab治療組的無復(fù)發(fā)患者比例分別為84.4%和56.3%，安慰劑組分別為75.5%和67.1%。
安全性方面，兩項研究中satralizumab治療組和安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者比例相似，且satralizumab治療組的感染率（包括嚴(yán)重感染）低于安慰劑組，其中SAkuraStar研究中最常見的不良反應(yīng)是尿路感染和上呼吸道感染，SAkuraSky研究中最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、鼻咽炎（普通感冒）和頭痛。
Satralizumab的獲批，將為美國NMOSD患者提供新的選擇，而且該藥使用方便，前一個月兩周皮下注射一次，之后四周給藥一次。
關(guān)于NMOSD及另外兩款抗體治療藥物
NMOSD是一種罕見的、終生的、致衰性的自身免疫性疾病，以視神經(jīng)和脊髓的炎性病變?yōu)樘卣?。NMOSD患者經(jīng)常經(jīng)歷復(fù)發(fā)性疾病過程，反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)損傷和殘疾逐步累積，癥狀包括視力障礙、運動障礙和生活質(zhì)量下降。在某些嚴(yán)重情況下，NMOSD的攻擊會導(dǎo)致患者死亡。
NMOSD通常與致病性抗體（水通道蛋白-4[AQP4]-IgG）有關(guān)，AQP4-IgG靶向并損傷一種稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的特定細(xì)胞類型，導(dǎo)致視神經(jīng)、脊髓和大腦的炎癥損傷。通過診斷性生物標(biāo)記物檢測，大多數(shù)NMOSD患者被鑒定為AQP4-IgG血清學(xué)陽性，不過還有多達(dá)三分之一的NMOSD患者為AQP4-IgG血清學(xué)陰性，這種情況常被誤診為多發(fā)性硬化癥。
此前，全球僅有2種抗體藥物被批準(zhǔn)治療NMOSD，即Alexion是的C5抗體Soliris(Eculizumab)單抗和Viela Bio的CD19抗體Uplizna（inebilizumab-cdo）。其中罕見病巨頭Alexion公司的首創(chuàng)補體抑制劑Soliris（eculizumab）于2019年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者，2019年8月被EMA批準(zhǔn)用于AQP4抗體陽性且伴有復(fù)發(fā)病程的NMOSD成人患者，成為美國和歐盟批準(zhǔn)的首個NMOSD治療藥物。
除了治療NMOSD，Soliris此前還被批準(zhǔn)用于治療PNH、aHUS、抗AchR抗體陽性gMG。值得一提的是，該藥是全球最暢銷的孤兒藥之一，2019年銷售額高達(dá)39.46億美元，業(yè)界預(yù)測，NMOSD適應(yīng)癥的獲批將為Soliris新增約7億美元的銷售額。不過Soliris有腦膜炎球菌感染風(fēng)險的黑框警告。
而Uplizna（inebilizumab-cdon）于2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者。通過結(jié)合CD19抗原，該藥能夠迅速將這些細(xì)胞從血循環(huán)中清除，從而降低自身抗體的產(chǎn)生，緩解患者癥狀。
Uplizna獲批的臨床試驗結(jié)果顯示:在AQP4抗體陽性患者中，與安慰劑相比,Uplizna將NMOSD發(fā)作的風(fēng)險降低77%。而在接受治療6個月后，89%的AQP4抗體陽性患者沒有出現(xiàn)疾病發(fā)作，而對照組為58%。
上述三款藥物，作用于疾病的不同階段，其中Satralizumab主要抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞阻止AQP4自身抗體的產(chǎn)生，而Uplizna則通過直接清除表達(dá)CD19的漿細(xì)胞阻止AQP4自身抗體的產(chǎn)生，Soliris主要通過抑制激活的補體系統(tǒng)減少大腦損傷。
療效方面，因沒做頭對頭研究沒法比較，但基于其臨床試驗數(shù)據(jù)來看，Soliris療效最好，對于AQP4抗體陽性患者，其治療48周后NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低94%且療效持久；Uplizna針對AQP4抗體陽性患者，治療28周后NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低77.3%，顯著低于Soliris；而Satralizumab，對于AQP4抗體陽性患者，單藥治療可將NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低74%，聯(lián)合其他免疫抑制劑可將NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低79%，總體而言療效和Uplizna相當(dāng)，但也大幅低于Soliris。
順應(yīng)性上，Soliris和Uplizna為靜脈灌注給藥，大約分別需要35分鐘和90分鐘，而Satralizumab為皮下給藥，具有一定優(yōu)勢。此外，Soliris前五周每周給藥一次，之后每兩周一次；Uplizna前6個月每兩周給藥一次，因為涉及到B細(xì)胞的恢復(fù)之后需要6個月給藥一次，而Satralizumab前一個月兩周給藥一次，之后四周給藥一次。
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