從沃利替尼上市申請獲受理，談c-Met抑制劑的研發(fā)現(xiàn)狀

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作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2020-06-09

近日，和黃醫(yī)藥宣布國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)受理沃利替尼（savolitinib）治療間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請。??值得一提的是，這是沃利替尼在國內(nèi)遞交的第一個(gè)新藥上市申請，這很有可能使其成為國內(nèi)首個(gè)獲批的c-MET抑制劑。

談c-Met抑制劑的研發(fā)現(xiàn)狀

近日，和黃醫(yī)藥宣布國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)受理沃利替尼（savolitinib）治療間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請。

沃利替尼是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的一款高選擇性c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，2011年和黃醫(yī)藥與阿斯利康就該藥達(dá)成合作協(xié)議。據(jù)協(xié)議，和黃醫(yī)藥負(fù)責(zé)沃利替尼在內(nèi)地的開發(fā)，阿斯利康負(fù)責(zé)沃利替尼在全球其他國家和地區(qū)的開發(fā)。

此次沃利替尼的新藥上市申請正是基于其上述開放表現(xiàn)的II注冊研究數(shù)據(jù)，其中該研究首50名患者的中期數(shù)據(jù)已于2019年9月舉行的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）年會(huì)上發(fā)表。

值得一提的是，這是沃利替尼在國內(nèi)遞交的第一個(gè)新藥上市申請，這很有可能使其成為國內(nèi)首個(gè)獲批的c-MET抑制劑。此外，沃利替尼還被開發(fā)用于治療腎癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等癌種。

關(guān)于c-MET

c-MET即間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子，是由MET基因編碼出來的蛋白，屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族成員，也叫肝細(xì)胞生長因子受體（HGFR）。研究顯示：c-Met信號(hào)傳導(dǎo)在多種癌癥中調(diào)控失常，而其信號(hào)通路被異常激活也存在多種機(jī)制如c-MET突變、擴(kuò)增、過表達(dá)和HGF過表達(dá)。

而MET信號(hào)通路在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用的途徑有：1）激活關(guān)鍵的致癌途徑（RAS、PI3K、STAT3、β-catenin）；2）促進(jìn)腫瘤血管生成（從已存在的血管中萌發(fā)新血管，為腫瘤提供營養(yǎng)）；3）由于金屬蛋白酶的產(chǎn)生而使細(xì)胞解離，通常會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

值得一提的是，由于MET信號(hào)通路在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展以及EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的耐藥性方面發(fā)揮重要作用，MET已成為繼EGFR、ALK之后NSCLC的又一重要分子治療靶點(diǎn)。

肺癌是全世界最常見的癌癥類型，全球每年新發(fā)200萬例左右，其中NSCLC大約占80%，而包括MET 外顯子14跳躍改變、MET擴(kuò)增以及MET蛋白過度表達(dá)在內(nèi)的MET信號(hào)通路改變發(fā)生在3％-5％的NSCLC病例中。

對于接受第一代EGFR抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥的NSCLC患者，大約50%的患者因發(fā)生T790M突變，另外還有10%的患者屬于MET+/T790M-,而對于使用第三代EGFR抑制劑后出現(xiàn)耐藥的患者，大約有30%的患者屬于MET+。c-MET抑制劑的出現(xiàn)將為這類MET+患者提供新的選擇。

三款c-MET抑制劑亮相2020ASCO

然而，2020年之前全球并沒有單獨(dú)靶點(diǎn)的c-MET抑制劑上市，但有兩款多激酶包含c-MET靶點(diǎn)的抑制劑獲批，即克唑替尼（靶向ALK、ROS1、MET），和卡博替尼（抑制VEGFR2、RET、MET、Kit等至少9個(gè)靶點(diǎn)）。

截止目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)兩款c-MET抑制劑，即德國默克的Tepotinib（商品名為Tepmetko）和諾華的capmatinib（商品名為Tabrecta），其中Tepotinib于今年3月在日本被批準(zhǔn)用于治療不可切除、MET外顯子14（MET ex14）跳躍突變的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者，而capmatinib于今年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC成人患者。

令人振奮的是，上述三款c-MET抑制劑的相關(guān)研究同時(shí)入選了近期剛剛召開過的2020ASCO大會(huì)。其中沃利替尼治療MET 14外顯子跳躍突變PSC（即肺肉瘤樣癌，NSCLC的一個(gè)亞型，對放化療不敏感，手術(shù)仍是其目前最有效的治療手段）或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究最新結(jié)果顯示：61例可有效評估療效的患者使用沃利替尼的ORR為49.2%，DCR為93.4%，DoR為9.6個(gè)月。而41例可有效評估療效的MET 14外顯子跳躍突變NSCLC使用沃利替尼的ORR為48.8%，DCR為95.1%，PFS為9.7個(gè)月（見摘要號(hào)9519）

Capmatinib治療MET 14外顯子跳躍突變或MET高水平擴(kuò)增NSCLC患者的多中心、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列的Ⅱ期臨床試驗(yàn)GEOMETRY mono-1數(shù)據(jù)顯示：對于MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者，Capmatinib二線治療的ORR為48.4%，DCR達(dá)到90.3%，中位DoR為6.93個(gè)月，中位PFS為8.11個(gè)月（見摘要號(hào)9520）。

而Tepotinib用于未經(jīng)MET靶向治療、MET 14外顯子跳躍突變ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者療效和安全性的單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)VISION數(shù)據(jù)顯示：對于初治型（43例）和經(jīng)治型（56例）99例經(jīng)組織活檢或液體活檢MET 14外顯子跳躍突變陽性的患者，Tepotinib的整體ORR為46.5%，DoR達(dá)到11.1個(gè)月，DCR為65.7%，中位PFS為8.5個(gè)月（見摘要號(hào)9556）。

因未進(jìn)行頭對頭研究，無法判斷對于MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者，哪款c-MET抑制劑療效更好，但從現(xiàn)有療效數(shù)據(jù)上看沃利替尼似乎更勝一籌。

國內(nèi)c-MET抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

近年來，隨著我國新藥研發(fā)能力的提高，目前國內(nèi)多家企業(yè)已經(jīng)開始布局c-MET抑制劑市場，如海和生物的谷美替尼、浦潤奧生物的伯瑞替尼、貝達(dá)藥業(yè)引進(jìn)的EGFR/c-MET雙抗MCLA-129、江蘇豪森的HS-10241、恒瑞醫(yī)藥的c-MET ADC即SHR-A1403以及復(fù)宏漢霖的c-MET單抗HLX55等。

其中谷美替尼是中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司向中國食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗(yàn)申請的1類化學(xué)藥，目前處于治療非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究階段。

伯瑞替尼最初由Crown Bioscience研發(fā)，后由其剝離出的公司CBT pharmaceuticals與北京浦潤奧生物科技（恒康集團(tuán)子公司）合作研發(fā)（其中北京浦潤奧生物科技負(fù)責(zé)在中國的開發(fā)，CBT負(fù)責(zé)除中國外的其他地區(qū)的開發(fā)），擬被開發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）和肝細(xì)胞瘤（HCC）。

HS-10241由江蘇豪森研發(fā)，目前處于I期臨床階段，用于治療晚期實(shí)體瘤（肝癌、肺癌和胃癌）。

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