奧拉帕利國內(nèi)外捷報(bào)頻傳，銷售額逐年攀升

熱門推薦： PARP抑制劑 , 奧拉帕利 , 前列腺癌 ,

作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2020-01-23

近幾個(gè)月來，奧拉帕利在國內(nèi)國外頻頻傳來利好消息。在國內(nèi)，繼2019年11月份進(jìn)入國家醫(yī)保，奧拉帕利又于12月被NMPA批準(zhǔn)用于治療BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

近幾個(gè)月來，奧拉帕利在國內(nèi)國外頻頻傳來利好消息。在國內(nèi)，繼2019年11月份進(jìn)入國家醫(yī)保，奧拉帕利又于12月被NMPA批準(zhǔn)用于治療BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

在美國監(jiān)管方面，奧拉帕利可謂無往不利。繼2019年12月中旬，美國FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢委員會(huì)以7:5的投票結(jié)果，支持奧拉帕利作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線維持療法，12月底FDA正式批準(zhǔn)奧拉帕利該適應(yīng)癥。更值得慶賀的是，今年1月FDA先后受理了奧拉帕利治療用于晚期卵巢癌患者一線維持治療（聯(lián)合貝伐珠單抗）和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，并分別授予優(yōu)先審批資格，預(yù)計(jì)這兩項(xiàng)補(bǔ)充新藥申請(qǐng)有望于2020年第二季得到FDA回復(fù)。

奧拉帕利及其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手

奧拉帕利是FDA批準(zhǔn)的首款多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，而PARP在DNA損傷斷裂時(shí)會(huì)被激活，從而識(shí)別并結(jié)合到DNA得斷裂位置上，進(jìn)一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復(fù)過程，不過正常細(xì)胞BRCA 基因產(chǎn)生的蛋白也具有修復(fù)功能。研究發(fā)現(xiàn)：只有當(dāng)這兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，奧拉帕利正式利用"PARP 抑制劑+BRCA 基因突變"即合成致死的原理來發(fā)揮抗腫瘤作用。

奧拉帕利最早于2014年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過兩次以上治療且攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者，隨后適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，包括乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和胰腺癌等，且在卵巢癌上的治療地位不斷提升。此外，其獲批的國家和地區(qū)也不斷增加。

截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的PARP抑制劑共4款（詳見下表），分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，從表中可以看出奧拉帕利是獲批適應(yīng)癥最多的一款PARP抑制劑，尼拉帕利是全球第一個(gè)獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療，而無論BRCA是否突變的PARP抑制劑。值得一提的是，國內(nèi)僅有兩款PARP抑制劑獲批，即奧拉帕利和尼拉帕利。

FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑共4款

在已上述獲批的PARR抑制劑，尼拉帕利在患者依從性方面具有優(yōu)勢(shì)，這是因?yàn)槟崂晾俏ㄒ灰粋€(gè)作為卵巢癌維持療法可以每日1次（300mg）單藥使用，而奧拉帕利則需要300mg或200mg每日2次，蘆卡帕利則要使用600mg每日2次。

奧拉帕利自上市后年銷售額逐年攀升（詳見下圖），在獲批上市的PARP抑制劑中一直處于領(lǐng)頭羊的位置。2018年P(guān)ARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將近10億美元，而奧拉帕利就貢獻(xiàn)了6.47億美元，尼拉帕利貢獻(xiàn)了2.33億美元，蘆卡帕利貢獻(xiàn)了0.95億美元。更值得慶賀的是奧拉帕利2019年前三季度的銷售額就達(dá)到8.47億美元，超過2018全年銷售額，預(yù)計(jì)2019全年銷售額有望突破10億美元大關(guān)，成為阿斯利康真正的重磅產(chǎn)品。

年銷售額

不過奧拉帕利還是要當(dāng)心尼拉帕利的沖擊，因?yàn)槟崂晾梢杂糜贖RD陽性的晚期卵巢癌患者的后期治療，而不只局限于gBRCA突變陽性的患者（gBRCA基因突變只是HRD眾多基因表型中的一種）。還好奧拉帕利在新癌種拓展方面已經(jīng)有了很好的進(jìn)展，未來幾年其領(lǐng)頭羊位置還是不容易被撼動(dòng)。

奧拉帕利治療前列腺癌的臨床研究PROfound

PROfound是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，共包括387名轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌(mCRPC)男性患者，旨在評(píng)估奧拉帕利與enzalutamide或阿比特龍相比，在既往接受一種新的激素抗癌治療后病情進(jìn)展，且在同源重組修復(fù)(HRR)通路相關(guān)的15個(gè)基因中攜帶突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中的療效和安全性，其中包括BRCA1/2、ATM和CDK12。

數(shù)據(jù)顯示：在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC男性患者中，奧拉帕利與enzalutamide或阿比特龍相比，主要終點(diǎn)放射學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和有臨床意義的改善（7.4個(gè)月對(duì)比3.6個(gè)月）；奧拉帕利使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了66%。而且該試驗(yàn)還達(dá)到了整個(gè)HRRm人群中rPFS的主要次要終點(diǎn)，奧拉帕利與enzalutamide或阿比特龍相比，rPFS的中位數(shù)分別是5.8個(gè)月和3.5個(gè)月；奧拉帕利將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了51％。

奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌的臨床研究PAOLA-1

PAOLA-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲3期臨床研究，旨在評(píng)估奧拉帕利抗一線治療后實(shí)現(xiàn)緩解的晚期（FIGOIIIB-IV期）子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者的療效和安全性。

2019年9月份，默沙東（MSD）和阿斯利康就公布了該研究的詳細(xì)積極結(jié)果，數(shù)據(jù)表明：奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低41％，中位PFS是22.1個(gè)月，而單獨(dú)使用貝伐單抗的患者則為16.6個(gè)月。

而對(duì)包括BRCA突變(BRCAm)和更廣泛的同源重組缺陷(HRD)人群的探索性亞組分析數(shù)據(jù)顯示：在BRCAm陽性亞組中，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為37.2個(gè)月vs21.7個(gè)月，而非BRCAm亞組為18.9個(gè)月vs16個(gè)月；在HRD陽性亞組，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為37.2個(gè)月vs17.7個(gè)月；在HRD陽性、非BRCAm亞組中，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為28.1個(gè)月vs16.6個(gè)月；HRD陰性/未知亞組結(jié)果顯示，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為16.9vs16個(gè)月。

參考資料：

[1] LYNPARZA® (olaparib) More Than Doubled Median Radiographic Progression-Free Survival (rPFS) in BRCA1/2 or ATM Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer vs. Standard of Care (7.4 vs. 3.6 months). Retrieved 2019-09-30

[2] LYNPARZA® (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Retrieved 2019-09-28

[3] FDA官網(wǎng)

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