近日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)奧拉帕利作為一線療法用于鉑化療后疾病未發(fā)生進(jìn)展的、攜帶生殖系BRCA突變（gBRCA+）的轉(zhuǎn)移性胰 腺癌，這是繼前段時(shí)FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢委員會(huì)以7：5的投票結(jié)果支持奧拉帕利該項(xiàng)補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）后，再次傳來佳訊。此次獲批意味著奧拉帕利成為目前獲批適應(yīng)癥最多的一款PARP抑制劑，這也將更加鞏固其在PARP抑制劑市場的榜首地位。
奧拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza，中文商品名利普卓），由阿斯利康研發(fā)，是全球首款獲批的PARP抑制劑，通過利用腫瘤DNA損傷反應(yīng)（DDR）途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，最早于2014年獲批上市。2017年，阿斯利康與默沙東達(dá)成一項(xiàng)全球腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化奧拉帕利及另一種MEK抑制劑selumetinib治療多種類型腫瘤。目前奧拉帕利已經(jīng)在歐盟、日本等多地獲批，適應(yīng)癥擴(kuò)大到卵巢癌、乳腺癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌，而且奧拉帕利在卵巢癌中的治療地位不斷提升，已由最初的四線療法提升至一線維持療法。
然而奧拉帕利在國內(nèi)獲批卻比較晚，且獲批的適應(yīng)癥只有一種，即于2018年8月被NMPA批準(zhǔn)用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療。且此前由于價(jià)格太過昂貴，奧拉帕利在國內(nèi)惠及的患者非常有限。不過值得慶幸的是，上個(gè)月 27日，奧拉帕利已經(jīng)順利經(jīng)過談判進(jìn)入《2019年新醫(yī)保目錄名單》，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療，無論是否攜帶BRCA突變，預(yù)計(jì)價(jià)格會(huì)有大幅下降。
胰 腺癌是一種罕見的、危及生命的疾病，患者5年生存率小于7%，有"癌王"之稱，且患者多在局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段才被確診。最新數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球約有46.6萬胰 腺癌新發(fā)病例，其中g(shù)BRCAm胰 腺癌約占5-7%。然而作為癌王，胰 腺癌的治療方法主要包括手術(shù)、化療，而創(chuàng)新藥物發(fā)展很緩慢。
目前，奧拉帕利在治療胰 腺癌臨床研究方面進(jìn)展比較快，今年2月份其治療胰 腺癌的三期臨床試驗(yàn)POLO被宣布達(dá)到了主要終點(diǎn)。而且去年奧拉帕利被FDA授予治療胰 腺癌的孤兒藥資格， 8月份其sNDA被FDA受理，且同時(shí)被授予優(yōu)先審評(píng)資格。
此次，奧拉帕利獲批胰 腺癌是基于3期臨床POLO的積極結(jié)果，該研究是一項(xiàng)共包括154例接受一線鉑類藥物化療后疾病未發(fā)生進(jìn)展的胚系BRCA突變（gBRCA+）轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估奧拉帕利300mg每日2次單藥使用作為一線維持療法的療效。結(jié)果表明：奧拉帕利相比安慰劑可以顯著延長患者的中位PFS（7.4 vs 3.8個(gè)月），使疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%（HR 0.53），而且1年無進(jìn)展生存率顯著高于安慰劑組（34% vs 15%），2年無進(jìn)展生存率顯著高于安慰劑組（22% vs 10%）。然而奧拉帕利組的中位OS為18.9個(gè)月，而安慰劑組為18.1個(gè)月，沒有統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別。詳細(xì)結(jié)果見7月發(fā)表的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
然而因?yàn)镻OLO研究規(guī)模小，且研究中引用了當(dāng)前成像技術(shù)來精確測量腫瘤的局限性，這讓FDA委員會(huì)對(duì)奧拉帕利在胰 腺癌中的表現(xiàn)存在一定的擔(dān)憂。不過鑒于目前沒有適用于gBRCA突變型胰 腺癌適應(yīng)癥獲批的產(chǎn)品，以及維持治療方面也沒有獲批的治療選擇，F(xiàn)DA委員會(huì)認(rèn)為奧拉帕利獲批胰 腺癌的可能性還是很大的。
迄今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的PARP抑制劑共四款，分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，其中奧拉帕利是全球第一款獲批的PARP抑制劑，而尼拉帕利是全球第一個(gè)獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療，而無論BRCA是否突變的PARP抑制劑。奧拉帕利自上市以來，隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大以及治療地位的提升，銷售額逐年上升，其中2017年奧拉帕利占據(jù)了64%的PARP抑制劑市場份額。且今年前三季度銷售額高達(dá)8.47億美元，超過2018年的全年銷售額，預(yù)計(jì)今年全年有望突破10億美元，成為阿斯利康真正的重磅產(chǎn)品。
備注：帶*銷售收入為第三季度財(cái)報(bào)調(diào)整預(yù)測值
盡管目前奧拉帕利的銷售額已經(jīng)遠(yuǎn)超其他同類產(chǎn)品，然而對(duì)它的開發(fā)還沒有停止。目前除了胰 腺癌，還在開發(fā)奧拉帕利在肺癌、前列腺癌、白血病以及其他實(shí)體瘤方面的潛力。其中在前列腺癌方面，奧拉帕利已經(jīng)嶄露頭角，其治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的三期研究PROfound已經(jīng)在今年8月份達(dá)到主要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)未來也將率先斬獲這一適應(yīng)癥。相信憑借奧拉帕利適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，未來幾年還可以穩(wěn)坐PARP抑制劑榜首的寶座。
參考資料：
[1] AZ, Merck's Lynparza narrowly snags FDA panel backing in pancreatic cancer
[2] LYNPARZA® (olaparib) Recommended by FDA Advisory Committee for First-Line Maintenance Therapy in Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer That Has Not Progressed on Platinum-Based Chemotherapy. Retrieved December 17, 2019
[3] Golan et al., (2019). Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1903387
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