多納非尼頭對(duì)頭PK索拉非尼成功！國(guó)內(nèi)氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)一覽

       ZGDH3試驗(yàn)主要研究者東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心的秦叔逵教授和四川大學(xué)華西醫(yī)院的畢鋒教授也表示："多納非尼是晚期肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域十二年來(lái)，全球范圍內(nèi)第一個(gè)在單藥頭對(duì)頭比較的大型III期臨床試驗(yàn)中，生存獲益和安全性均優(yōu)于索拉非尼的抗腫瘤新藥。多納非尼治療肝癌臨床研究的成功應(yīng)是我國(guó)重大新藥創(chuàng)制的重大成果，可喜可賀！"——引自澤璟制藥官網(wǎng)

       圖片來(lái)源：澤璟制藥官網(wǎng)

       多納非尼 PK 索拉非尼

       新年新氣象，2020年的第一天，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司就公布了一個(gè)重磅消息。其宣布公司所屬多納非尼（Donafenib）在一線治療晚期肝細(xì)胞癌III期臨床研究（試驗(yàn)代號(hào)ZGDH3）中獲得成功。根據(jù)澤璟制藥官網(wǎng)信息顯示，澤璟制藥將于2020年在國(guó)際國(guó)內(nèi)臨床腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)上公布關(guān)于該項(xiàng)研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，目前僅有以下較為簡(jiǎn)單的信息披露：

       ● 多納非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的III期注冊(cè)臨床研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；

       ● 多納非尼治療組患者的總生存期（OS）與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼對(duì)照組相比有顯著延長(zhǎng)，具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值；

       ● 多納非尼治療具有更好的安全性，患者耐受性良好。

       索拉非尼（Sorafenib）是一種多激酶抑制劑，靶向調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的Raf-1和VEGFR、PDGFR等，目前主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌，晚期肝細(xì)胞癌及對(duì)**碘治療不再有效的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、逐步分化型甲狀腺癌。

       此前，包括Opdivo (nivolumab)在內(nèi)已有多個(gè)藥物在頭對(duì)頭的PK中挑戰(zhàn)過(guò)索拉非尼在晚期肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位，但均以失敗告終，此次多納非尼的成功不得不讓人驚喜。據(jù)澤璟制藥官網(wǎng)披露的信息，多納非尼將于2020年初提交新藥上市申請(qǐng)，由于索拉非尼的中國(guó)化合物專利將于2020年到期，國(guó)內(nèi)已有多家仿制藥企業(yè)完成BE并申報(bào)上市，此次多納非尼的成功對(duì)這些企業(yè)來(lái)說(shuō)不吝于當(dāng)頭一棒，仿制索拉非尼上市后除了要面對(duì)原研索拉非尼，還將面對(duì)多納非尼的強(qiáng)力沖擊。

       值得一提的是，多納非尼與索拉非尼關(guān)系匪淺。多納非尼是索拉非尼的的氘代衍生物，其是通過(guò)對(duì)索拉非尼酰胺鍵上的甲基（-CH3）的氫（H）使用氘（D）替代得到的氘代衍生物（-CD3）。此次安全性數(shù)據(jù)得到提升的原因應(yīng)該就是通過(guò)引入了氘（D），降低了藥物分子在體內(nèi)的代謝速率從而使給藥劑量相對(duì)減少而實(shí)現(xiàn)的（ZGDH3試驗(yàn)中，多納非尼給藥劑量400mg/day，而索拉非尼為800mg/day）。

       國(guó)內(nèi)氘代藥物研發(fā)進(jìn)展

       自氘代藥物這一概念被提出以來(lái)，圍繞著氫（H）與氘（D）之間奇妙的轉(zhuǎn)換，氘代藥物相較非氘代藥物可能在有效性及安全性上的提升一直激勵(lì)著藥物科學(xué)家在這一領(lǐng)域的探索。前有首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的氘代藥物氘代丁苯那嗪相對(duì)丁苯那嗪的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在又有多納非尼在頭對(duì)頭試驗(yàn)中相對(duì)索拉非尼在生存獲益和安全性上的提升，表明氘代藥物相對(duì)非氘代確實(shí)可能在有效性及安全性上存在優(yōu)勢(shì)。

       前文《Teva氘代丁苯那嗪申請(qǐng)中國(guó)NDA 國(guó)外氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)一覽》已經(jīng)介紹了近年來(lái)國(guó)外氘代藥物的研發(fā)動(dòng)態(tài)。那么，國(guó)內(nèi)藥企在這一領(lǐng)域進(jìn)展如何呢？本文將對(duì)國(guó)內(nèi)氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)加以介紹。

       與國(guó)外相比較，國(guó)內(nèi)對(duì)于氘代藥物的研究在創(chuàng)新性上相對(duì)較為滯后，但也有代表性的企業(yè)在氘代藥物領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展，這些企業(yè)包括澤璟制藥、海創(chuàng)藥業(yè)、泰基鴻諾、正大天晴等。

       澤璟制藥

       表1. 澤璟制藥多納非尼

       蘇州澤璟生物制藥股份有限公司是國(guó)內(nèi)一家在氘代藥物研發(fā)中取得了很多成果的公司，被稱為除了Auspex（已被Teva收購(gòu)，開(kāi)發(fā)了全球第一個(gè)氘代藥物氘代丁苯）和Concert之外全球第三大氘代藥物開(kāi)發(fā)公司。目前該公司研發(fā)管線已有多納非尼、杰克替尼、奧卡替尼三個(gè)氘代藥物進(jìn)入臨床研究。

       目前，多納非尼除了晚期肝細(xì)胞癌，還有晚期結(jié)直腸癌及局部晚期/轉(zhuǎn)移性**碘難治性分化型甲狀腺癌，進(jìn)入III期臨床階段。另有針對(duì)晚期食管癌、晚期鼻咽癌、復(fù)發(fā)性急性髓系白血病及晚期胃癌的適應(yīng)癥正處于I期臨床階段。

       表2. 澤璟制藥杰克替尼與奧卡替尼

       此外，澤璟制藥的杰克替尼（Momelotinib的氘代衍生物）也有兩個(gè)適應(yīng)癥處在臨床階段，包括骨髓纖維化、重癥斑禿都已進(jìn)入II期臨床，這也是繼輝瑞（Pfizer）的PF-06651600片之后，國(guó)內(nèi)第二款獲批臨床的斑禿治療新藥。而奧卡替尼（奧希替尼Osimertinib的氘代衍生物）也有針對(duì)晚期NSCLC及ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的適應(yīng)癥分別處在I、II期階段。

       不知出于何種原因，澤璟制藥3個(gè)進(jìn)入臨床氘代藥物的命名規(guī)則與國(guó)際通用的WHO國(guó)際非專有名稱（INN）并不一致。按照INN的原則，為了減少可能因?yàn)樗幬锩Q混亂導(dǎo)致的用藥錯(cuò)誤，應(yīng)遵循INN的命名原則命名藥物。而氘代藥物通常以前綴due-來(lái)標(biāo)識(shí)，如果是某一藥物的氘代衍生物，則需將due-與氘代原型藥物的INN命名結(jié)合起來(lái)，例如氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）與丁苯那嗪（Tetrabenazine）就是遵循這種原則來(lái)命名的。多納非尼英文名稱為Donafenib，并沒(méi)有按照INN的原則命名為氘代索拉非尼（Deusorafenib）。由于INN原則已獲得多個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持承認(rèn)，多納非尼在申報(bào)上市時(shí)可能會(huì)面臨改名換姓的尷尬局面，不得不承認(rèn)其與索拉非尼的關(guān)系。

       海創(chuàng)藥業(yè)

       表3. 海創(chuàng)藥業(yè)氘代藥物

       國(guó)內(nèi)另一家在氘代藥物開(kāi)發(fā)上走的較遠(yuǎn)的企業(yè)為成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司。據(jù)海創(chuàng)藥業(yè)官網(wǎng)顯示其研發(fā)管線中有兩款氘代藥物，分別為HC-1119與HP505。

       為了增強(qiáng)在氘代藥物領(lǐng)域的研發(fā)力量，海創(chuàng)藥業(yè)于2018年引入了知名化學(xué)家張承智博士加盟海創(chuàng)，任執(zhí)行副總裁，負(fù)責(zé)公司創(chuàng)新藥物平臺(tái)的藥化及CMC的全面管理。據(jù)海創(chuàng)藥業(yè)官網(wǎng)顯示，張承智博士曾任Teva高級(jí)總監(jiān)、Auspex高級(jí)總監(jiān)、拜耳及諾華等公司首席科學(xué)家，擁有數(shù)十項(xiàng)授權(quán)新藥專利，曾成功推動(dòng)包括氘代丁苯那嗪在內(nèi)的多個(gè)藥物進(jìn)入I/II/III期臨床，也是氘代丁苯那嗪的發(fā)明人和成功上市的主要推動(dòng)者之一。

       HC-1119是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的以恩扎盧胺（Enzalutamide）為原型的氘代藥物，其是通過(guò)將恩扎盧胺酰胺鍵上的甲基（-CH3）的氫（H）使用氘（D）替代得到的氘代衍生物（-CD3）。2016年海創(chuàng)藥業(yè)獲四川海思科制藥有限公司3345.4 萬(wàn)元股權(quán)投資，而海思科制藥則獲得了HC-1119及以其為活性成分的各種藥物制劑在中國(guó)境內(nèi)的專利獨(dú)占許可權(quán)。

       恩扎盧胺是第二代雄激素受體抑制劑，于2012年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。恩扎盧胺可顯著性的提高mCRPC患者總生存期，但其有引發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。由于其毒副作用是劑量依賴性的，所以將其氘代化可能改善恩扎盧胺的PK及毒理學(xué)特征。恩扎盧胺在體內(nèi)主要被CYP2C8 和 CYP3A4/5代謝為N-去甲基恩扎盧胺，而使用N-CD3替換N-CH3可以減弱N-去甲基化的過(guò)程。HC-1119的設(shè)計(jì)即是基于這一理念，臨床前的研究也證明了這一氘代化的優(yōu)勢(shì)。

       目前，HC-1119已在中國(guó)完成了mCRPC的I期臨床研究，其III期臨床研究有兩項(xiàng)。一項(xiàng)是安慰劑對(duì)照的研究（CTR20190199），此項(xiàng)研究在中國(guó)開(kāi)展，目前正處在入組階段；另一項(xiàng)則是與恩扎盧胺頭對(duì)頭的非劣效性研究（NCT03850795），這也表明海創(chuàng)藥業(yè)對(duì)HC-1119的自信，此項(xiàng)研究計(jì)劃在全球范圍內(nèi)開(kāi)展，目前尚未開(kāi)始招募（截止2020.01.01尚未在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上查詢到此項(xiàng)研究）。需要說(shuō)明的是NCT03850795試驗(yàn)中，HC-1119給藥劑量是80mg/day，而恩扎盧胺為160mg/day，可以預(yù)計(jì)本試驗(yàn)中HC-1119的安全性數(shù)據(jù)應(yīng)該優(yōu)于恩扎盧胺。

       恩扎盧胺于2019年11月份獲批在中國(guó)上市，這對(duì)海創(chuàng)藥業(yè)來(lái)說(shuō)并不是好消息。除非HC-1119的臨床數(shù)據(jù)能像多納非尼一樣相較氘代原型藥有較為顯著的提升，不然HC-1119即使能夠完成臨床試驗(yàn)成功上市，也可能需要面對(duì)原研恩扎盧胺、仿制恩扎盧胺以及恒瑞醫(yī)藥SHR3680（恩扎盧胺的me-too類藥物，已在III期臨床階段）的三重夾擊。

       據(jù)海創(chuàng)藥業(yè)官網(wǎng)顯示HP505是海創(chuàng)另一氘代藥物，目前關(guān)于此化合物的結(jié)構(gòu)未有更多披露，只知道此化合物與HC-1119一樣，均為雄激素受體抑制劑，適應(yīng)癥為晚期前列腺癌。除此之外，海創(chuàng)藥業(yè)還在氘代藥物領(lǐng)域有更多布局，根據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利信息查詢得知，目前海創(chuàng)藥業(yè)已申請(qǐng)氘代Lucitanib（公開(kāi)號(hào)：CN110551065A）、氘代Capmatinib（公開(kāi)號(hào)：CN110526916A）、氘代Defactinib（公開(kāi)號(hào)：CN110452229A）、氘代Vistusertib（公開(kāi)號(hào)：CN110407833A）相關(guān)專利。

       泰基鴻諾與正大天晴

       表4. 泰基鴻諾與正大天晴氘代藥物

       鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份有限公司在氘代藥物研發(fā)領(lǐng)域也涉入頗深，其子公司浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司已開(kāi)發(fā)出兩款氘代藥物，分別為T(mén)Y-9591和TY-302。

       TY-9591為克唑替尼（Crizotinib）的氘代衍生物，目前處在I期臨床階段，適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。TY-302為哌柏西利（Palbociclib）的氘代衍生物，目前已獲CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌等晚期實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)腫瘤。

       此外，正大天晴也在氘代藥物領(lǐng)域有所布局，其抗丙肝藥物TQA-3326（達(dá)卡他韋氘代衍生物）早已進(jìn)入I期臨床狀態(tài)，但未有更進(jìn)一步的臨床動(dòng)態(tài)。通過(guò)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利查詢顯示，正大天晴也有一款哌柏西利氘代衍生物申請(qǐng)了專利（公開(kāi)號(hào)：CN106432223A），與泰基鴻諾的TY-302不同之處在于其氘代的位置有所不同。

       氘代藥物研發(fā)趨勢(shì)

       此次，多納非尼在頭對(duì)頭試驗(yàn)中相對(duì)索拉非尼在生存獲益和安全性上的提升表明，氘代藥物確實(shí)可能在有效性和安全性上相對(duì)非氘代藥物存在一定優(yōu)勢(shì)。目前，經(jīng)全球獲批上市的氘代藥物僅有氘代丁苯那嗪，而此次多納非尼極有可能憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)成為全球第二個(gè)上市的氘代藥物，這表明我國(guó)在氘代藥物研發(fā)領(lǐng)域走在了世界前列。

       然而通過(guò)上述對(duì)國(guó)內(nèi)氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)的介紹不難發(fā)現(xiàn)，我國(guó)目前對(duì)氘代藥物的研發(fā)還是基于對(duì)已有藥物的氘代化。這一過(guò)程建立在早期藥企對(duì)氘代藥物認(rèn)識(shí)不足的基礎(chǔ)上，以往很多藥物的氘代衍生物并沒(méi)有被專利保護(hù)，給很多在早期就專注于氘代藥物研發(fā)的企業(yè)遺留下很多規(guī)避相關(guān)氘代原型藥物專利的空間。

       但是隨著各大藥企對(duì)氘代藥物認(rèn)識(shí)的加深，現(xiàn)在越來(lái)越多的新藥在申請(qǐng)專利時(shí)都將相應(yīng)的氘代衍生物寫(xiě)入權(quán)利要求書(shū)中，對(duì)已有藥物氘代化的研發(fā)之路已經(jīng)越來(lái)越不可行。在這一趨勢(shì)中，如若還想在氘代藥物領(lǐng)域深耕，就必須研發(fā)全新結(jié)構(gòu)的氘代藥物。不得不承認(rèn)，這對(duì)國(guó)內(nèi)藥企是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，但還是期待全新結(jié)構(gòu)氘代藥物的研發(fā)可以在國(guó)內(nèi)生根發(fā)芽乃至開(kāi)花結(jié)果。

       參考來(lái)源：

       1. 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

       2. 各公司官方網(wǎng)站

       3. 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局官方網(wǎng)站       

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