氘代丁苯那嗪申請(qǐng)中國NDA 國外氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)一覽

       12月27日，CDE官網(wǎng)顯示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個(gè)氘代藥物氘代丁苯那嗪在中國遞交NDA申請(qǐng)。

       氘代丁苯那嗪

       氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine，所有權(quán)屬Teva）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）兩個(gè)甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），于2017 年 4 月 3 日獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療亨廷頓氏舞蹈癥(Huntington's disease)，是FDA首個(gè)批準(zhǔn)上市的氘代藥物。

       根據(jù)2018年11月1日CDE發(fā)布的第一批臨床急需境外新藥名單，其中包含了氘代丁苯那嗪與丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪適應(yīng)癥為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓氏舞蹈癥，丁苯那嗪適應(yīng)癥僅為亨廷頓氏舞蹈癥。而目前丁苯那嗪尚未在中國申請(qǐng)上市，根據(jù)國家對(duì)罕見病的重視，以現(xiàn)行罕見病藥物審評(píng)的速度，氘代丁苯那嗪應(yīng)將很快登陸中國市場(chǎng)。

       氘代藥物研發(fā)優(yōu)勢(shì)

       為什么在已有丁苯那嗪的情況下，與其結(jié)構(gòu)幾乎完全一致的氘代丁苯那嗪還是被FDA批準(zhǔn)呢？主要原因在于氘代藥物相對(duì)于其氘代原型藥來說具有以下優(yōu)點(diǎn)：

       1、氘代藥物的分解速度較慢，在體內(nèi)的停留時(shí)間更長，需要的用藥頻率降低；

       2、具備動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，氘代藥物的代謝率顯著降低，因此半衰期更長；

       3、氘代后可以減少有毒代謝產(chǎn)物的形成，進(jìn)而降低**；

       4、氘代藥物相對(duì)原型更穩(wěn)定，導(dǎo)致藥物相互作用減少。

       目前，氘代藥物的研發(fā)主要是對(duì)現(xiàn)有藥物的氘代化，這一研發(fā)趨勢(shì)的主要原因有兩方面：（1）現(xiàn)有藥物的有效性與安全性都已經(jīng)過驗(yàn)證，基于氫（H）原子的氘（D）代對(duì)整個(gè)分子的影響微乎其微，不會(huì)影響藥物分子與其結(jié)合部位的有效結(jié)合作用，最大程度地保留了其有效性及安全性，甚至氘代后的產(chǎn)物更優(yōu)于其原型藥物；（2）由于之前藥企對(duì)藥物氘代的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致很多藥物的氘代衍生物未被專利保護(hù)，沒有專利保護(hù)的困擾，對(duì)很多企業(yè)來說，對(duì)此類氘代藥物類新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大小于新骨架結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥物研發(fā)。

       國外氘代藥物研發(fā)進(jìn)展

       包括氘代丁苯那嗪在內(nèi)，目前國外已有大約二十多個(gè)氘代藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，下面將就這些藥物的臨床進(jìn)展做一介紹。

Teva氘代藥物

       氘代丁苯那嗪最早由Auspex Pharmaceuticals公司開發(fā)。Auspex公司是業(yè)界有名的專注于氘代藥物及罕見病藥物開發(fā)的公司，于2015年被Teva收購，由此Teva擁有了Auspex開發(fā)的包括氘代丁苯那嗪在內(nèi)的一系列氘代藥物的所有權(quán)。

       氘代丁苯那嗪的亨廷頓氏舞蹈癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙適應(yīng)癥已經(jīng)得到美國FDA批準(zhǔn)。目前，氘代丁苯那嗪尚有其他適應(yīng)癥處在臨床階段，包扣原發(fā)性肌張力不全（I/II期）、運(yùn)動(dòng)障礙性腦癱（III期）及抽動(dòng)-穢語綜合征（III期）。此外，Teva還有左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560處在臨床I期階段。

Concert 開發(fā)氘代藥物

       Concert Pharmaceuticals是國外另一家專注于氘代藥物開發(fā)的公司，其已開發(fā)了很多氘代藥物，并與多家其他藥企進(jìn)行了廣泛的合作。

       其開發(fā)的CTP-656于2017年被Vertex Pharmaceuticals收購，CTP-656是Ivacaftor的氘代衍生物，其適應(yīng)癥為囊性纖維化，目前處在II期臨床階段。

       此外，Concert 還與Avanir Pharmaceuticals達(dá)成協(xié)議合作開發(fā)CTP-786，與Jazz Pharmaceuticals合作開發(fā)JZP-386，與Processa Pharmaceuticals合作開發(fā)CTP-499，與Celgene Corporation合作開發(fā)CTP-730。

       CTP-786是右美沙芬的氘代衍生物，目前開發(fā)的適應(yīng)癥有**分裂癥（II/III期）、阿爾茨海默癥患者躁動(dòng)（III期）、Neurobehavioral Disinhibition（II期）及難治性抑郁癥（II期）等。JZP-386是羥丁酸鈉的氘代衍生物，目前已完成嗜睡癥的I期臨床研究。CTP-499是1-[(S)-5-hydroxylhexyl]- 3,7-dimethylxanthi-ne (HDX)的氘代衍生物，目前已完成2型糖尿病腎病的II期臨床研究。CTP-730是Apremilast的氘代衍生物，目前僅處在I期臨床階段。

       其他藥物如CTP-518，CTP-543，CTP-692，CTP-347及CTP-354的相關(guān)權(quán)利屬Concert自己獨(dú)有。CTP-518為阿扎那韋的氘代衍生物，目前僅完成健康受試者的I期研究。CTP-543 為Ruxolitinib的氘代衍生物，是一種JAK1/2抑制劑，其適應(yīng)癥斑禿已處在II期臨床狀態(tài)。CTP-692是D-絲氨酸的氘代衍生物，其**分裂癥適應(yīng)癥正處于II期臨床階段。CTP-347為帕羅西汀的氘代衍生物，已完成I期臨床。CTP-354為L-838417的氘代衍生物，已完成已完成I期臨床。

BMS-986165

       BMS-986165是BMS公司獨(dú)立開發(fā)的全新結(jié)構(gòu)的氘代藥物，是一種選擇性的酪氨酸激酶2（Tyk2）抑制劑。目前針對(duì)銀屑病的研究已進(jìn)入III期臨床階段，另有針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、肉芽腫性結(jié)腸炎、狼瘡腎炎及銀屑病性關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥處在II期臨床階段。

其他代表性氘代藥物

       VX-984也是全新結(jié)構(gòu)的氘代藥物，由Vertex Pharmaceuticals與默克聯(lián)合開發(fā)，是一種DNA-PK抑制劑，目前已完成針對(duì)晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究。

       RT001 由Retrotope開發(fā)，它是亞油酸的氘代衍生物，能夠減少脂質(zhì)過氧化的進(jìn)程。目前有針對(duì)弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)的適應(yīng)癥進(jìn)入III期臨床，該共濟(jì)失調(diào)是一種罕見的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，與脂質(zhì)過氧化作用增加有關(guān)，并伴有反射障礙、構(gòu)音障礙和感覺缺陷等。另有嬰兒型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良癥的適應(yīng)癥處于II/III期階段，基于該項(xiàng)研究的結(jié)果，2019年2月歐洲藥品管理局的孤兒醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)授予了RT001孤兒藥的認(rèn)證，用于治療嬰兒型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良癥。

       ALK-001由Alkeus Pharmaceuticals開發(fā)，是維生素A的氘代衍生物，目前有青年性黃斑病變的適應(yīng)癥進(jìn)入II期臨床，另有年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)的地圖樣萎縮（GA）適應(yīng)癥處于III期臨床研究。GA是AMD的一種晚期形式，其特征是外視網(wǎng)膜萎縮性病變，繼而導(dǎo)致視覺功能的進(jìn)行性和不可逆轉(zhuǎn)的喪失，目前GA尚無獲批的治療方法，ALK-001關(guān)于GA的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2022年完成，其有望成為GA的首個(gè)獲批療法。此外，Alkeus公司還準(zhǔn)備將 ALK001在其他眼科疾病中進(jìn)行試驗(yàn)，包括中度干性AMD，色素性隱性視網(wǎng)膜色素變性和常染色體隱性圓錐體型桿狀營養(yǎng)不良等。

       以上為近年來國外氘代藥物研發(fā)進(jìn)展，通過對(duì)上述藥物結(jié)構(gòu)的分析發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)氘代藥物的研發(fā)主要還是集中在對(duì)已有藥物的氘代化上，對(duì)全新結(jié)構(gòu)氘代藥物的研究較少。但不論是對(duì)老藥的氘代化還是全新結(jié)構(gòu)氘代藥物的研發(fā)，均顯示出將氘（D）引入藥物分子產(chǎn)生的優(yōu)越性，藥物氘代化作為一種逐漸成熟的藥物研發(fā)思路，將為藥物有效性和安全性的提升帶來新的可能。

       （國內(nèi)氘代藥物研發(fā)進(jìn)展見下期文章）

       參考來源：

       1、 CDE官網(wǎng)：http://www.cde.org.cn/

       2、 各大公司官網(wǎng)

       3、 ClinicalTrials.gov