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全面解析肺癌靶向治療藥物群像

熱門推薦: 免疫治療 肺癌 靶向治療
作者:菜菜  來(lái)源:CPhI制藥在線
  2019-10-09
作為有著"第一大癌癥"之稱的肺癌,到底有哪些分類,治療藥物又有哪些呢?今天,筆者來(lái)全面解析一下。

       作為全球發(fā)病率最高的癌癥,肺癌一直是各大藥企研發(fā)的重點(diǎn)。從早先的阿法替尼、吉非替尼到現(xiàn)在的奧西替尼、奧美替尼以及大熱的O藥、K藥,可以發(fā)現(xiàn)這幾個(gè)藥物雖然都獲批肺癌這個(gè)適應(yīng)癥,但是具體獲批的肺癌類型卻不同。那么,作為有著"第一大癌癥"之稱的肺癌,到底有哪些分類,治療藥物又有哪些呢?今天,筆者來(lái)全面解析一下。

       肺癌的發(fā)病率

       無(wú)論是海外還是中國(guó),肺癌都是發(fā)病率最高的癌癥,肺癌治療藥物也是各大藥企的研發(fā)重點(diǎn)。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),2018年全球預(yù)計(jì)有1810萬(wàn)腫瘤新發(fā)患者,其中肺癌約209.4萬(wàn),占比11.6%。根據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì),2015年中國(guó)新發(fā)肺癌患者73.3萬(wàn),且以2%-3%的年增長(zhǎng)率增加,其中85%是非小細(xì)胞肺癌,其中EGFR基因突變比例為28.20%,KRAS突變比例為6.00%,ALK為5.60%,ROS1為1.90%。以此類推,2019年ALK抑制劑的目標(biāo)人群約5萬(wàn)人。

       肺癌的分類

       肺癌的分類是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題,要具體定義某種肺癌到底是什么類型,需要結(jié)合分型、分期和分子這3個(gè)方面信息來(lái)了解。

       分型主要描述肺癌細(xì)胞長(zhǎng)啥樣。根據(jù)肺癌細(xì)胞在顯微鏡下的形態(tài)特點(diǎn),可以初步分為兩種類型:小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。這兩種類型肺癌的生長(zhǎng)特點(diǎn)、擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)和治療方案均不相同,所以首先要區(qū)分開(kāi)。

       絕大多數(shù)肺癌是NSCLC,約占85%,NSCLC又能進(jìn)一步被分為三類,分別是:腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌。其中腺癌是最主要的類型,約占非小細(xì)胞肺癌中的50%。

       分期主要描述肺癌細(xì)胞擴(kuò)散程度。在肺癌確診后,醫(yī)生用一系列檢查來(lái)判斷癌細(xì)胞是只在局部,還是已經(jīng)擴(kuò)散到了淋巴結(jié)或身體其它器官,以此來(lái)決定肺癌的分期。

       NSCLC和SCLC在專業(yè)的分期系統(tǒng)稍有不同,但為了交流方便,最終都可以被匯總為0期、I期、II期、III期或者IV期。I、II、III期里有時(shí)還會(huì)分A和B,比如IIA、IIIB期等。0期和I期預(yù)后最好,治愈率最高,而IV期就是通常說(shuō)的晚期癌癥,說(shuō)明癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了其它組織或器官。

       分子就是基因分型,肺癌根據(jù)基因突變類型主要分為EGFR突變、ALK突變和ROS1突變等,不同基因突變類型適用的靶向藥物也不同。

       肺癌治療藥物的分類

       目前靶向藥物主要針對(duì)NSCLC中的突變類型,因此這里只考慮NSCLC的靶向治療藥物。其中,按照肺癌分期來(lái)看,I、II、III期一般采用手術(shù)治療、化療、放療等傳統(tǒng)方法,IV期按照基因突變類型不同,可以分為不同的治療方法。

       中國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)(估算)及IV期治療方案

中國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)(估算)及IV期治療方案

       (資料來(lái)源:NCCN,ASCO,假設(shè)新診斷肺癌中晚期占75%)

       靶向治療和免疫治療藥物是肺癌兩大主流治療藥物,其中靶向治療藥物又分為小分子、大分子,小分子靶向治療藥物主要用于EGFR、ALK突變等NSCLC的治療,大分子靶向治療藥物主要是指VEGF/VEGFR單抗,免疫治療藥物是無(wú)明顯驅(qū)動(dòng)基因患者的較好選擇,主要指PD-1/PD-L1。具體分類如下:

具體分類

       (資料來(lái)源:FDA、NMPA)

       肺癌基因突變分型及治療方案

肺癌基因突變分型及治療方案

       (資料來(lái)源:FDA、Insight)

       EGFR-TKI:三代奧希替尼躋身一線,國(guó)產(chǎn)me-too奧美替尼即將上市

       EGFR突變是肺癌發(fā)病率較高的基因突變類型,目前國(guó)內(nèi)已陸續(xù)上市厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等一、二代EGFR-TKI,針對(duì)EGFR-T790M的三代EGFR-TKI也已在國(guó)內(nèi)獲批,用于一線治療。

       在FLAURA試驗(yàn)中,奧希替尼中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)達(dá)到18.9月,遠(yuǎn)超吉非替尼/厄洛替尼組的10.2月,躋身一線治療,但奧希替尼一線耐藥后治療方案尚無(wú)解。

       國(guó)內(nèi)獲批的EGFR突變靶向藥物

國(guó)內(nèi)獲批的EGFR突變靶向藥物

       (資料來(lái)源:CSCO)

       此外,兩個(gè)國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI,艾森的艾維替尼以及豪森的奧美替尼已經(jīng)提交上市申請(qǐng),其中奧美替尼是奧希替尼me-too類產(chǎn)品,2019年4月提交上市申請(qǐng)且被納入優(yōu)先審評(píng),有望快速獲批。從CDE公布的臨床試驗(yàn)看,奧美替尼III期直接與吉非替尼"頭對(duì)頭",沖刺一線用藥市場(chǎng)。艾力斯的艾氟替尼和貝達(dá)的BPI-7711也即將提交上市申請(qǐng)。

       ALK-TKI:貝達(dá)恩莎替尼即將上市

       ALK-TKI主要用于治療ALK陽(yáng)性突變的NSCLC,目前全球也已經(jīng)上市了一、二和三代ALK-TKI。

       NCCN指南推薦ALK+NSCLC一線治療藥物首選阿來(lái)替尼

NCCN指南推薦ALK+NSCLC一線治療藥物首選阿來(lái)替尼

       (資料來(lái)源:NCCN,ELCC2019)

       克唑替尼(2013年1月獲批)、塞瑞替尼(2018年5月獲批)和阿來(lái)替尼(2018年8月獲批)在國(guó)內(nèi)上市。其中,克唑替尼和阿來(lái)替尼用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療,塞瑞替尼用于此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

       恩莎替尼有望成為全球第4個(gè)二代ALK-TK。恩莎替尼(英文名:Ensartinib,代號(hào):X-396)是貝達(dá)藥業(yè)和控股子公司Xcovery共同開(kāi)發(fā)的全新的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化合物,是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑,貝達(dá)于2018年12月向NMPA提交恩莎替尼的上市申請(qǐng),用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者(恩莎替尼與ALK的結(jié)合力為克唑替尼的10倍,對(duì)克唑替尼耐藥突變體有效)。詳細(xì)信息請(qǐng)參閱筆者之前寫的文章:"貝達(dá)下一個(gè)"埃克替尼"來(lái)了!首個(gè)國(guó)產(chǎn)ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請(qǐng)獲優(yōu)先審評(píng)"。

       VEGF/VEGFR單抗:貝伐珠強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手,安羅替尼一鳴驚人

       貝伐珠單抗聯(lián)合化療、EGFR-TKI及PD-L1等用于治療NSCLC已獲FDA批準(zhǔn),與ALK-TKI聯(lián)用也處于臨床試驗(yàn)階段。中國(guó)區(qū)貝伐珠單抗專利2019年到期,齊魯、信達(dá)生物均處于"已提交上市申請(qǐng)"狀態(tài)。

       正大天晴安羅替尼三線治療晚期NSCLC,療效顯著。

       安羅替尼三線顯著提高總生存期(月)

安羅替尼三線顯著提高總生存期(月)

       (資料來(lái)源:FDA,Insight數(shù)據(jù)庫(kù),ALTER-0303等試驗(yàn))

       PD-1/L1:國(guó)產(chǎn)PD-1強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,瞄準(zhǔn)一線治療

       PD-1/L1主要針對(duì)無(wú)明顯驅(qū)動(dòng)基因的肺癌。國(guó)產(chǎn)領(lǐng)先的5款PD-1均集中精力攻克已獲批的聯(lián)合化療一線治療EGFR/ALK-患者。

       FDA批準(zhǔn)PD-1/L1多種肺癌適應(yīng)癥

FDA批準(zhǔn)PD-1/L1多種肺癌適應(yīng)癥

       (資料來(lái)源:FDA)

       PD-1聯(lián)用自家產(chǎn)品有望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,如O藥聯(lián)合伊匹木+化療的"豪華套餐"已布局肺癌一/二線試驗(yàn)??ㄈ鹄槁?lián)合阿帕替尼治療KRAS+患者競(jìng)爭(zhēng)格局較好,信達(dá)也聯(lián)合自家貝伐珠單抗生物類似藥治療TKI二線患者。

       國(guó)產(chǎn)PD-1瞄準(zhǔn)一線市場(chǎng)

國(guó)產(chǎn)PD-1瞄準(zhǔn)一線市場(chǎng)

       (資料來(lái)源:Insight數(shù)據(jù)庫(kù),CDE,實(shí)體五角星代表已上市,空心五角星代表臨床試驗(yàn)中)

       作者簡(jiǎn)介:菜菜,上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士,曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所,現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員,擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、藥研動(dòng)態(tài)等。

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