便秘型腸易激綜合征新藥Tenapanor獲FDA批準(zhǔn) 峰值銷(xiāo)售額有望達(dá)到4-5億美元

       近日，Ardelyx公司在研藥物Tenapanor用于治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C）的新藥申請(qǐng)獲得FDA批準(zhǔn)，這意味著為IBS-C患者從此再多一新選擇。作為腸道鈉/質(zhì)子交換器亞型3 (NHE3)的抑制劑，Tenapanor通過(guò)抑制或阻斷胃腸道(GI) NHE3的轉(zhuǎn)運(yùn)而減少飲食中鈉的吸收，導(dǎo)致腸道內(nèi)鈉離子增加，從而增加腸道的液體，減輕便秘癥狀（詳細(xì)作用機(jī)制見(jiàn)下圖）。去年11月FDA就已受理了Tenapanor用于治療IBS-C的新藥申請(qǐng)，如今作為首 個(gè)治療IBS-C的NHE3抑制劑類(lèi)藥物，公司預(yù)計(jì)其上市后的峰值銷(xiāo)售額有望達(dá)到4-5億美元。

       Ardelyx是一家專(zhuān)注于胃腸道疾病和心腎疾病領(lǐng)域的生物制藥公司，成立于2007年，2014年在納克達(dá)斯上市。2012年，阿斯利康以2億7千萬(wàn)美元的高價(jià)與Ardelyx公司達(dá)成合作協(xié)議開(kāi)發(fā)tenapanor，然而2015年tenapanor在治療慢性腎病和二型糖尿病的臨床試驗(yàn)慘遭滑鐵盧，最終導(dǎo)致Ardelyx與阿斯利康分手，后又將tenapanor從阿斯利康公司手中贖回獨(dú)自開(kāi)發(fā)，并將適應(yīng)癥對(duì)準(zhǔn)高磷血癥和IBS-C。2017年復(fù)星醫(yī)藥與Ardelyx簽訂《License Agreement》，獲得在區(qū)域內(nèi)(即中國(guó)大陸、中國(guó)香港及中國(guó)澳門(mén)特別行政區(qū))及領(lǐng)域內(nèi)(即治療、診斷及預(yù)防與便秘型腸易激綜合征、終末期腎病高磷血癥，以及其他美國(guó)食品藥品管理局和/或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的其他適應(yīng)癥)獨(dú)家臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化NHE3受體抑制劑Tenapanor藥物制劑的權(quán)利。

       此次tenapanor提交的新藥申請(qǐng)是基于兩項(xiàng)的3期臨床試驗(yàn)，其中第一項(xiàng)3期臨床T3MPO-1達(dá)到預(yù)期，第二項(xiàng)3期臨床T3MPO-2達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，T3MPO-2是一個(gè)為期26周、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為12周中6周的聯(lián)合應(yīng)答率，共包括593名滿(mǎn)足ROME III診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS-C患者，試驗(yàn)中患者隨機(jī)分配到治療組(n = 293)和安慰劑組(n = 300)，每日兩次接受50毫克的tenapanor或安慰劑。試驗(yàn)包括為期兩周的篩查期，在此期間，患者每日以電話日記的形式記錄腸道運(yùn)動(dòng)頻率和腹痛評(píng)分。最終試驗(yàn)結(jié)果顯示：在12周中至少有6周的時(shí)間，與安慰劑組相比，更多的tenapanor治療組患者 (36.5%比23.7%，p < 0.001) 腹痛減少至少30%，在一周之內(nèi)，接受治療的患者增加至少一次或多次完整自然排便 (CSBM) 。此外，在12個(gè)周中的6周和9周期間內(nèi)，tenapanor對(duì)CSBM和腹痛緩解率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在整個(gè)26周的研究中都有一致的反應(yīng)。

       然而T3MPO-1和T3MPO-2兩個(gè)臨床研究都暴露出一個(gè)問(wèn)題，試驗(yàn)中有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)了腹瀉的副作用，且有患者因腹瀉導(dǎo)致臨床治療中斷。除了上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，Ardelyx又繼續(xù)開(kāi)展一項(xiàng)名為T(mén)3MPO-3的長(zhǎng)期研究，試驗(yàn)中約有9.2%的患者出現(xiàn)了腹瀉的情況，1.7%的患者因腹瀉中斷治療，總停藥率僅為2.1%。最終結(jié)果顯示tenapanor治療的平均達(dá)標(biāo)率約98%，且在接受治療的240名患者中具有良好的耐受性。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明tenapanor腹瀉的副作用發(fā)生在治療的早期，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)逐漸回歸正常。

       Tenapanor不僅對(duì)IBS-C患者有效，tenapanor聯(lián)合磷酸鹽粘合劑，還可顯著降低患者血液中的磷酸鹽水平，且9月初，Ardelyx就宣布tenapanor治療透析患者高磷血癥的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)Ardelyx也將會(huì)盡快提交tenapanor用于治療高磷血癥的適應(yīng)癥申請(qǐng)。

       關(guān)于IBS-C及其獲批藥物

       腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛、腹脹或腹部不適為主要癥狀的功能性腸病，常伴有排便習(xí)慣（頻率和/或性狀）的改變，根據(jù)主要異常排便習(xí)慣，可分為IBS便秘型（IBS-C）、IBS腹瀉型（IBS-D）、IBS混合型（IBS-M）和IBS不定型（IBS-U）4個(gè)主要亞型。2015年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示全球IBS患病率為1.1%-45%，且女性發(fā)病率高于男性。

       當(dāng)前便秘型腸易激綜合征（IBS-C）的臨床治療藥物主要為瀉劑、促動(dòng)力劑和促分泌劑，其中瀉藥主要用于改善IBS-C患者的便秘癥狀，適用于輕、中度便秘，且既往的研究表明，容積性瀉劑可能會(huì)加重腹脹和腹痛癥狀，刺激性瀉劑會(huì)導(dǎo)致腹部絞痛，滲透性瀉劑中乳果糖會(huì)增加腹脹癥狀。促動(dòng)力藥通過(guò)刺激胃腸蠕動(dòng)、加快胃腸傳輸來(lái)改善慢性便秘癥狀，適用于腹脹、脹氣和便秘型IBS。而促分泌劑通過(guò)促進(jìn)腸液分泌，增加糞便含水量而增加排便頻率，作為IBS-C新型的治療藥物，具有靶點(diǎn)和作用機(jī)制明確、特異性高、不良作用小等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

       在此之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療IBS-C的藥物包括Ironwood公司的利那洛肽（Linaclotide，商品名Linzess）、諾華的替加色羅（tegaserod，商品名Zelnorm）和Sucampo醫(yī)藥公司的魯比前列酮（Lubiprostone，商品名Amitiza），詳見(jiàn)下表：

       替加色羅是唯一被批準(zhǔn)用于治療IBS-C的選擇性血清素-4（5-HT4）受體激動(dòng)劑，不但可促進(jìn)胃腸動(dòng)力，而且可調(diào)節(jié)內(nèi)臟對(duì)疼痛的感覺(jué)。于2002年首次獲得FDA批準(zhǔn)（商品名為Zelnorm），2003年4月在國(guó)內(nèi)獲批（商品名為澤馬可）。該藥通過(guò)激活5HT4受體來(lái)促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)和分泌。但由于其潛在的心血管（CV）安全問(wèn)題，曾一度被暫停銷(xiāo)售，撤出市場(chǎng)。2007年7月FDA又限制使用替加色羅用于滿(mǎn)足特定指導(dǎo)原則的女性IBS－C患者及55歲以下的慢性特發(fā)性便秘（CIC）患者，目前FDA又批準(zhǔn)重新引入替加色羅口服片劑用于治療小于65歲的女性的IBS-C。

       魯比前列酮是一種氯離子通道激活劑，可活化胃腸道細(xì)胞膜上的CIC-2，增加腸液的分泌和腸道的運(yùn)動(dòng)性。2006年被FDA批準(zhǔn)治療慢性特發(fā)性便秘，2008 被FDA批準(zhǔn)用于女性IBS-C患者。2013-2017年的全球銷(xiāo)售額在2-4億美元之間。

       利那洛肽是Ironwood制藥研發(fā)的含有14個(gè)氨基酸殘基，是FDA批準(zhǔn)全球首 個(gè)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)受體激動(dòng)劑，于2012年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人慢性特發(fā)性便秘(CIC)和IBS-C，商品名為L(zhǎng)inzess，由Ironwood與艾爾?。ˋllergan）聯(lián)合營(yíng)銷(xiāo)。在歐洲，其商品名為Constella，由艾爾健負(fù)責(zé)營(yíng)銷(xiāo)。在日本，由安斯泰來(lái)負(fù)責(zé)其在日本市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化（2009年兩家達(dá)成該協(xié)議）。今年1月國(guó)家NMPA批準(zhǔn)利那洛肽用于治療IBS-C，商品名為令澤舒®，由阿斯利康與Ironwood制藥（兩家2012年達(dá)成合作協(xié)議）共同負(fù)責(zé)令澤舒?在中國(guó)的開(kāi)發(fā)及上市推廣。利那洛肽可謂是便秘治療領(lǐng)域品牌藥處方市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者，自2012年上市以來(lái)，已有近150萬(wàn)患者接受了近700萬(wàn)處方的治療。而且利那洛肽有一項(xiàng)加框警告，提示患者和醫(yī)務(wù)人員該藥不應(yīng)用于年齡≤17歲的患者。

       除上述三款獲批藥物，Synergy制藥公司的普卡那肽(plecanatide)治療IBS-C的申請(qǐng)正在審評(píng)中，原本預(yù)計(jì)去年獲批，但至今還未傳來(lái)獲批消息。普卡那肽是含16個(gè)氨基酸殘基的多肽，最初由美國(guó)Callisto制藥公司研制，后轉(zhuǎn)讓給Synergy制藥公司開(kāi)發(fā)，2017年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療CIC患者，商品名Trulance。2018年8月，羅欣藥業(yè)與Synergy制藥達(dá)成許可協(xié)議，獲得在中國(guó)大陸、中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售普卡那肽的權(quán)利。湯森路透預(yù)測(cè)其在2020年將4億美元的銷(xiāo)售額。

       參考資料：

       [1] Ardelyx (ARDX) Shares Soared After Positive Phase III Results for Tenapanor

       [2] Suares NC, Ford AC. Prevalence of and risk factors for chronic idiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011;106:1582-1591.

       [3] Alexander C. etal. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol 2014 Aug;109 Suppl 1:S2-26