Trypsin-3抑制劑：腸易激綜合征患者的福音

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作者：賈婉來源：CPhI制藥在線

2017-02-13

腸易激綜合征是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣或大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，但是缺乏腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。其主要癥狀可分為：腹瀉主導(dǎo)型、便秘主導(dǎo)型以及腹瀉便秘交替型。**、飲食和寒冷等因素均可誘發(fā)癥狀復(fù)發(fā)或加重。目前主要的治療方法有食物調(diào)節(jié)、心理和行為治療以及藥物治療。其中藥物治療中以胃腸解痙藥為主胃腸道動力相關(guān)性藥物為輔，瀉藥也經(jīng)常用于嚴(yán)重便秘者，對具有明顯**癥狀的患者會用到鎮(zhèn)靜劑等**類藥物。而治療腸易激綜合征的靶向藥物僅僅有部分5-HT4受體激動藥（如替加色羅）對便秘型患者有療效，5-HT3受體拮抗劑（如阿洛司瓊）對腹瀉型患者有幫助。而針對腸易激綜合征的成因以及頗具療效的靶向藥物，目前仍處缺乏狀態(tài)。

2017年1月份，法國圖盧茲大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院的Nathalie Vergnolle教授發(fā)布了關(guān)于腸易激綜合征的最新研究成果。在腸易激綜合征患者體內(nèi)，腸道上皮細(xì)胞能夠分泌胰蛋白酶。其中胰蛋白酶-3（Trypsin-3）能夠給腸道黏膜下的腸神經(jīng)元發(fā)送信號，從而引起內(nèi)臟過敏。Nathalie教授是在之前的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了胰蛋白酶與腸易激綜合征之間的關(guān)系。在此次發(fā)布的研究中，Nathalie教授和她的團(tuán)隊(duì)旨在找到這種激活關(guān)系的本質(zhì)和起源，以便為治療腸易激綜合征尋找新的治療靶點(diǎn)。

Nathalie教授和她的團(tuán)隊(duì)使用了各種技術(shù)，包括原位酶譜法、成像及動物模型，以清晰地描繪Trypsin-3的角色。首先，他們通過試管試驗(yàn)證明了脂多糖能夠刺激腸道上皮細(xì)胞（Caco-2細(xì)胞）釋放具有蛋白質(zhì)水解活性的胰蛋白酶類似物。接著，在人體結(jié)腸組織樣本中，他們觀察到腸易激綜合征患者體內(nèi)胰蛋白酶的分泌明顯高于健康人群。這種激活行為主要發(fā)現(xiàn)于腸道上皮細(xì)胞以及腸隱窩。

研究人員對三個人類胰蛋白酶基因做了檢測，并對腸易激綜合征患者和健康者做了對比，發(fā)現(xiàn)只有代號為PRSS3（編碼Trypsin-3）的信使RNA能夠刺激腸道上皮的Caco-2細(xì)胞使得人體的胰蛋白酶類似物水平升高。免疫印跡分析證實(shí)了Trypsin-3的存在，利用共焦顯微鏡也在Caco-2細(xì)胞的胞液中發(fā)現(xiàn)了與刺激行為共同存在的Trypsin-3。而且，Nathalie教授等人確認(rèn)，在腸易激綜合征患者體內(nèi)，Trypsin-3的上皮表達(dá)更傾向于腸隱窩基地側(cè)的分泌。

最終，在體外試驗(yàn)中，研究人員確認(rèn)了Trypsin-3能夠增加腸內(nèi)上皮細(xì)胞的通透性以及背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而引起腸道上皮細(xì)胞的鈣離子通道打開，通過鈣離子調(diào)節(jié)，向腸道神經(jīng)元傳達(dá)興奮。此外，在動物（小鼠）模型試驗(yàn)中，Trypsin-3對結(jié)腸的興奮調(diào)節(jié)能夠直接引起結(jié)腸擴(kuò)張，從而發(fā)生內(nèi)臟應(yīng)激綜合征。

研究人員假設(shè)Trypsin-3可以作為腸易激綜合征患者的腸道上皮細(xì)胞功能障礙的一個標(biāo)志性物質(zhì)，那么就可將其作為治療腸易激綜合征的一個潛在靶點(diǎn)。Nathalie教授表示，未來開發(fā)特定的Trypsin-3抑制劑，檢測其對腸易激綜合征潛在的有利影響，這將成為腸易激綜合征醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的另一個突破方向。

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