2019年8月中國(guó)1類(lèi)新藥臨床動(dòng)態(tài)追蹤

       2019年8月，國(guó)產(chǎn)藥品中，共有13個(gè)1類(lèi)化藥和11個(gè)1類(lèi)生物制品獲批臨床，這些新藥靶點(diǎn)覆蓋PD-1、PD-L1、 JAK、 BTK、IDH1/2、PCSK9、IL-17A等多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，筆者將詳細(xì)為您解說(shuō)。

       1類(lèi)化藥臨床審批概況

       2019年8月，共有12個(gè)中國(guó)1類(lèi)化藥獲得NMPA的臨床試驗(yàn)默示許可，具體信息如下表所示：

       （資料來(lái)源：CDE）

       1、WXSH0024膠囊

       WXSH0024由步長(zhǎng)制藥子公司山東丹紅制藥研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療神經(jīng)病理性疼痛。

       2、鹽酸杰克替尼乳膏

       鹽酸杰克替尼乳膏由蘇州澤璟生物研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)。

       鹽酸杰克替尼乳膏是首個(gè)JAK抑制劑的外用乳膏劑型，用于治療輕中度特應(yīng)性皮炎和輕中度斑禿，這也是繼輝瑞的PF-06651600之后，國(guó)內(nèi)第二款獲批臨床的斑禿治療新藥。杰克替尼屬于氘代JAK抑制劑，氘代原研藥是吉利德的Momelotinib（代號(hào)：CYT387），專(zhuān)利于2035年到期。

       日前，央視財(cái)經(jīng)有報(bào)道稱(chēng)，全球范圍內(nèi)大約有1.47億斑禿患者，中國(guó)大約有400萬(wàn)。但與巨大患者人群不匹配的是，目前為止并沒(méi)有治療斑禿的通用療法，F(xiàn)DA也沒(méi)有批準(zhǔn)任何治療斑禿的藥物。

       澤璟制藥被認(rèn)為是繼Concert與Auspex（2015年被仿制藥巨頭TEVA收購(gòu)）之后的全球第三大氘代藥物公司。2019年6月10日，上交所受理澤璟生物的科創(chuàng)板上市申請(qǐng)。澤璟是科創(chuàng)板申報(bào)以來(lái)，第一家采用"第五套上市標(biāo)準(zhǔn)"進(jìn)行申報(bào)的公司。

       3、ICP-022片

       ICP-022是諾誠(chéng)健華具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類(lèi)創(chuàng)新藥，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，聯(lián)合重組人源化II型CD20單克隆抗體MIL62注射液治療復(fù)發(fā)/難治CD20+B細(xì)胞淋巴瘤。2019年5月通過(guò)FDA臨床審評(píng)，將在美國(guó)開(kāi)展臨床研究，是諾誠(chéng)健華首個(gè)在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥物。

       ICP-022是具特異選擇性的BTK抑制劑，用于治療腫瘤及自身免疫性疾病，目前在中國(guó)開(kāi)展多中心、多適應(yīng)癥的臨床II期研究，初步結(jié)果顯示了良好的安全性和療效。

       4、SYHA1801膠囊

       SYHA1801是石藥研發(fā)的新型小分子激酶抑制劑，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。

       臨床前研究顯示，該產(chǎn)品具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性和良好的安全性，極有希望在臨床研究中展現(xiàn)出良好的抗癌治療效果，目前全球尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市。

       5、迪拓賽替片

       迪拓賽替由開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體腫瘤。

       迪拓賽替為新型mTORC1/mTORC2抑制劑。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和營(yíng)養(yǎng)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，是腫瘤細(xì)胞中最常見(jiàn)的被激活的致癌信號(hào)通路，并在臨床上被證明是多種癌癥產(chǎn)生耐藥性或轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。根據(jù)開(kāi)拓藥業(yè)公告，目前在全球范圍內(nèi)尚未有第二代mTOR抑制劑上市。

       6、海曲泊帕乙醇胺片

       海曲泊帕乙醇胺是恒瑞研發(fā)的1類(lèi)新藥，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療腫瘤化療所致血小板減少癥。

       海曲泊帕乙醇胺是一種口服吸收的小分子非肽類(lèi)促血小板生成素受體（TPO-R）激動(dòng)劑，是在艾曲泊帕（商品名：Promacta/瑞弗蘭）結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一系列修飾得到的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高選擇性TPO-R激動(dòng)劑。恒瑞于2011年5月首次申請(qǐng)海曲泊帕乙醇胺的臨床，2019年6月再次申請(qǐng)臨床，該品種可能成為恒瑞下一個(gè)申報(bào)上市的藥物。

       目前，全球共有4個(gè)TPO-R激動(dòng)劑TPO-RA類(lèi)藥物上市。

       7、注射用甲氧依托咪酯鹽酸鹽

       甲氧依托咪酯由力思特研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)。

       甲氧依托咪酯屬于咪唑類(lèi)短效靜脈全身**藥。其分子結(jié)構(gòu)與依托咪酯相似，僅針對(duì)依托咪酯的酯側(cè)鏈進(jìn)行修飾，保留了依托咪酯的優(yōu)點(diǎn)（起效迅速、恢復(fù)迅速、治療指數(shù)大、循環(huán)穩(wěn)定、對(duì)呼吸系統(tǒng)影響?。?，相對(duì)于依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)抑制作用較輕，兼具依托咪酯和丙泊酚的優(yōu)點(diǎn)。該產(chǎn)品適用于全身**的誘導(dǎo)，也可用于短小外科手術(shù)及診斷性檢查時(shí)的鎮(zhèn)靜或用于重癥監(jiān)護(hù)患者的鎮(zhèn)靜。

       8、HMPL-306片

       HMPL-306由和記黃埔研發(fā)，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療伴有IDH1和/或IDH2突變的血液腫瘤和實(shí)體腫瘤。

       HMPL-306是一種新型小分子異檸檬酸脫氫酶-1/2（IDH1/2）抑制劑，目前全球僅有兩款靶向IDH新藥獲得FDA批準(zhǔn)，均用于治療白血病。首款I(lǐng)DH2抑制劑Enasidenib由Agios Pharmaceuticals與新基研發(fā)，于2017年8月被FDA批準(zhǔn)治療IDH2突變患者的復(fù)發(fā)性AML。首款I(lǐng)DH1抑制劑Ivosidenib也是由Agios Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，于2018年7月獲得FDA批準(zhǔn)治療攜帶易感IDH1突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血?。≧/R AML）。

       中國(guó)目前尚無(wú)靶向IDH抑制劑獲批上市。2019年7月，Agios Pharmaceuticals合作伙伴基石宣布IDH1抑制劑Ivosidenib在中國(guó)啟動(dòng)注冊(cè)性I期試驗(yàn)獲批，治療攜帶IDH1基因突變的R/R AML患者。

       9、TERN-201膠囊

       TERN-201由拓臻生物研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       TERN-201屬于氨基脲敏感胺氧化酶（SSAO）抑制劑，最初由禮來(lái)研發(fā)，2018年，拓臻與禮來(lái)簽訂開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化TERN-201治療NASH的全球獨(dú)家協(xié)議。在2019上半年于維也納舉行的國(guó)際肝 臟大會(huì)（International Liver Congress?2019）上，拓臻生物發(fā)表了TERN-201臨床前研究數(shù)據(jù)，顯示其在NASH嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中顯著改善肝 臟NAS評(píng)分和纖維化。

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的重癥類(lèi)型，由肝 臟中脂肪過(guò)量堆積所致。NASH與慢性肝 臟炎癥和肝細(xì)胞損傷有關(guān)，可導(dǎo)致纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致肝癌或肝功能衰竭。全球NAFLD和NASH發(fā)生率正快速上升，與肥胖發(fā)生率攀升有關(guān)。目前全球還沒(méi)有獲批用于治療NASH的藥物。

       10、ASC18片

       ASC18由歌禮研發(fā)，是歌禮第4個(gè)治療丙肝的藥物，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)。

       歌禮的第1個(gè)丙肝藥達(dá)諾瑞韋（商品名：戈諾衛(wèi)）于2018年6月獲批上市，第2個(gè)丙肝藥拉維達(dá)韋上市申請(qǐng)于2018年8月被納入優(yōu)先審評(píng)，第3個(gè)丙肝藥ASC21于2019年3月獲批臨床。

       11、注射用FL058

       FL058由齊魯制藥研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療復(fù)雜性腹腔感染（與甲硝唑聯(lián)用）、復(fù)雜性尿路感染和醫(yī)院獲得性肺炎及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。

       12、TL118膠囊

       TL118由蘇州韜略研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤。

       TRK基因融合是一種染色體改變，當(dāng)NTRK1/2/3這3種基因與其他基因發(fā)生融合時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致構(gòu)象異常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）產(chǎn)生，激活特定類(lèi)型腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路，進(jìn)而誘發(fā)NTRK基因融合的惡性腫瘤。NTRK基因融合的發(fā)生與腫瘤的發(fā)病位置無(wú)關(guān)，與年齡無(wú)關(guān)，可見(jiàn)于多種實(shí)體瘤類(lèi)型中，包括胰 腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等。

       目前，全球上市的同樣用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個(gè)，分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準(zhǔn)上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準(zhǔn)上市）。

       13、SAL092片

       SAL092是信立泰研發(fā)的小分子PCSK9抑制劑，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者。

       值得一提的是，信立泰的SAL092屬于小分子抑制劑，與其他藥企研發(fā)的PCSK9單抗相比較，具備價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

       PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，不但參與肝 臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還能通過(guò)降低肝細(xì)胞上LDLR的數(shù)量，影響 LDL內(nèi)化，使血液中LDL不能清除，從而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關(guān)，是他汀類(lèi)藥物之后公認(rèn)的最有效的降脂靶點(diǎn)。

       全球目前共批準(zhǔn)上市了2款PCSK9抑制劑，分別是安進(jìn)的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。

       1類(lèi)生物藥臨床審批概況

       2019年8月，共有11個(gè)中國(guó)1類(lèi)生物藥獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，具體信息如下表所示：

       （資料來(lái)源：CDE）

       1、SHR-1704注射液

       SHR-1704屬于CD40單抗。CD40是一種關(guān)鍵的免疫共刺激受體，存在于免疫系統(tǒng)中抗原提呈細(xì)胞（APC）的表面，在先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)機(jī)制的激活中起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是免疫腫瘤學(xué)中一個(gè)新穎的靶點(diǎn)。

       國(guó)內(nèi)同靶點(diǎn)在研的有諾華的全人源單抗Iscalimab，Iscalimab通過(guò)阻止CD40通路信號(hào)傳導(dǎo)和CD40+細(xì)胞類(lèi)型的激活，有望成為治療實(shí)體器官和相關(guān)自身免疫疾病的新療法。在國(guó)內(nèi)已獲批臨床，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎。

       2、SHR-1316注射液

       SHR-1316是PD-L1單抗，除了恒瑞，科倫、復(fù)星等也在布局，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)PD-L1上市。

       3、注射用卡瑞利珠單抗和重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液

       卡瑞利珠屬于PD-1單抗，于2019年5月獲批上市，此次是申請(qǐng)鱗狀非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌以及食管鱗癌患者的一線治療，關(guān)于這個(gè)的研究報(bào)道太多，筆者不再贅述。

       重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液是三生國(guó)健研發(fā)的PD-1單抗，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。

       4、重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液和重組人源化抗IL-17A單克隆抗體注射液

       這兩款藥物分別由三生國(guó)健和上海君實(shí)研發(fā)，分別于2019年5月、6向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)。

       IL-17A屬于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一種，在促進(jìn)銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。全球目前有2款I(lǐng)L-17A單抗上市，分別是諾華的Secukinumab（商品名：Cosentyx）和禮來(lái)的Ixekizumab（商品名：Taltz）。

       Secukinumab是全球首個(gè)上市的IL-17A單抗，于2015年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，2019年4月獲NMPA批準(zhǔn)，2018年銷(xiāo)售額接近30億美元，獲批適應(yīng)癥有斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、頭皮銀屑病、膿皰型銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等。Ixekizumab于2016年3月獲FDA批準(zhǔn)，2018年銷(xiāo)售額為9.38億美元，已獲批適應(yīng)癥包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病等。

       5、IBI306

       IBI306是信達(dá)生物研發(fā)的PCSK9單抗，于2019年6月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥。

       6、IBI315

       IBI315是國(guó)內(nèi)首個(gè)PD-1/HER2雙特異性抗體，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，該品種是信達(dá)與韓美藥業(yè)合作的項(xiàng)目。

       7、重組人源化單克隆抗體MIL62注射液

       MIL62由北京天廣實(shí)生物研發(fā)，是利妥昔單抗與阿托珠單抗的優(yōu)效產(chǎn)品（me-better）。MIL62是巖藻糖敲除的第三代aCD20抗體，體外藥效學(xué)證明有效于進(jìn)口產(chǎn)品美羅華，巖藻糖敲除，優(yōu)于GA101僅50%敲除水平。此次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)是聯(lián)合北京諾誠(chéng)健華的BTK抑制劑ICP-022片，治療復(fù)發(fā)/難治CD20+B細(xì)胞淋巴瘤，具體信息見(jiàn)上文。

       8、注射用RC98

       RC98由榮昌生物研發(fā)，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于治療實(shí)體瘤。

       9、注射用STSP-0601

       STSP-0601是舒泰神研發(fā)的凝血因子X(jué)激活劑，于2019年5月向NMPA遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，2019年8月被默認(rèn)許可臨床試驗(yàn)，用于伴有抑制物的血友病A或B患者出血按需治療。

       STSP-0601可以特異性地激活FX，使活性部位充分暴露生成FXa，F(xiàn)Xa進(jìn)而與損傷部位激活的血小板、FVa以及鈣離子形成凝血酶原復(fù)合物，從而增加凝血酶生成量達(dá)到出血患者止血的目的。       

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。