喜訊，羅氏的TRK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）近日喜獲FDA批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的成人和兒童患者，以及ROS1陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這意味Rozlytrek成為FDA批準(zhǔn)的第二款TRK抑制劑，以及繼Merck的Keytruda、Loxo Oncology和Bayer的Vitrakvi之后FDA批準(zhǔn)的第三款不限癌種療法。
關(guān)于entrectinib
entrectinib是一種新型、口服有效的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK融合基因突變的實(shí)體瘤患者。此外，entrectinib可以通過(guò)血腦屏障，臨床上已被證明對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病具有療效，并且還沒(méi)有不良的脫靶活性。
entrectinib最初由美國(guó)聚焦腫瘤領(lǐng)域精準(zhǔn)治療藥物的Ignyta 公司研發(fā)，后于2017年12月被羅氏以每股27美元、總價(jià)17億美元收購(gòu)。2017年5月entrectinib被FDA授予治療既往已接受治療但病情進(jìn)展或沒(méi)有可接受標(biāo)準(zhǔn)療法的NTRK融合基因陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤兒科患者和成人患者的突破性藥物資格（BTD），同年11月被EMA授予上述相同患者群體的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。今年6月份率先在日本獲批用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合陽(yáng)性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤成人和兒童患者，且用于治療ROS1基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)癥正在接受日本MHLW的審評(píng)。
此次entrectinib獲批是基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析顯示：entrectinib對(duì)10多種不同類(lèi)型的NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者均有治療效果，客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)57.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)10.4個(gè)月。且對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者，entrectinib也能達(dá)到54.5%的顱內(nèi)客觀(guān)緩解率，其中有四分之一患者達(dá)到完全緩解。
目前獲批三種不限癌種療法
截至目前，已經(jīng)有三款不限癌腫療法獲批，分別是Merck的Keytruda、Loxo Oncology和拜耳（Bayer）的Vitrakvi和羅氏的Rozlytrek，具體獲批時(shí)間和適應(yīng)癥如下表：
上述不限癌種療法藥物中，Keytruda 是一種人源化的PD1單抗，目前已被FDA批準(zhǔn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、腎癌等10多種適應(yīng)癥，2018年的全球銷(xiāo)售額高達(dá)71.71億美元。另外兩款不限癌種療法藥物Vitrakvi和Rozlytrek都是泛癌種的化學(xué)靶向藥，且均屬于TRK抑制劑，其中Vitrakvi是FDA批準(zhǔn)的第一款"不限癌種"針對(duì)多種攜帶NRTK基因變異的實(shí)體瘤的創(chuàng)新療法，今年年初歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）建議批準(zhǔn)其用于治療患有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合的實(shí)體瘤兒童和成人患者，并且我國(guó)藥品審評(píng)中心也已經(jīng)受理以"硫酸Larotrectinib膠囊"為名稱(chēng)的IND申請(qǐng)。鑒于Vitrakvi在臨床研究中療效數(shù)據(jù)，行業(yè)分析師預(yù)測(cè)，到2024年其銷(xiāo)售額有望達(dá)到10億美元以上。Rozlytrek雖然較Vitrakvi獲批晚，但是它能通過(guò)血腦屏障，是臨床上唯一一種被證明針對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦疾病具有療效的TRK抑制劑，并且沒(méi)有不良的脫靶活性，并且Rozlytrek也可以用于ROS1融合陽(yáng)性NSCLC患者。
在研TRK抑制劑有哪些？
除了上述已經(jīng)獲批的TRK抑制劑，目前還有十多款在研的TRK抑制劑（詳見(jiàn)下表）。其中最值得提的是LOXO-195，它也最初由Loxo Oncology研發(fā)，但是在今年年初禮來(lái)以80億美元并購(gòu)Loxo Oncology時(shí)，拜耳行使選擇權(quán)，獲得了LOXO-195和Vitrakvi在全球的開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)。為什么要提LOXO-195 ？這主要是因?yàn)長(zhǎng)OXO-195可以解決現(xiàn)有TRK抑制劑產(chǎn)生獲得性抗性的問(wèn)題。目前LOXO-195已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格，處于1/2期臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)有望在2021年遞交監(jiān)管申請(qǐng)，2022年上市。
然而目前獲批TRK抑制劑--Vitrakvi治療成本特別高，30天的膠囊，費(fèi)用高達(dá)32800美元，而Rozlytrek剛獲批，價(jià)格未定， 估計(jì)也是價(jià)格不菲。最后衷心希望有更多的TRK抑制劑獲批，以相對(duì)親民的價(jià)格造福更多患者。
參考資料：
[1] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor [2] FDA Approves Genentech's Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors
[2] Bayer to obtain full rights to global development and commercialization of oncology compounds Vitrakvi® (larotrectinib) and BAY 2731954 (LOXO-195). Retrieved February 15, 2019
[3] David Hyman et al. CT127 - Phase I and expanded access experience of LOXO-195 (BAY 2731954), a selective next-generation TRK inhibitor (TRKi)
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