中國生物制藥研發(fā)投入增長31%排第4！多個(gè)高難度首仿藥將上市

       今天繼續(xù)2018年研發(fā)投入TOP10藥企分析系列，今天筆者分析的對象是老三強(qiáng)之一的中國生物制藥，下面我們來看一下中生的研發(fā)管線以及未來3年即將上市的重磅產(chǎn)品。

       研發(fā)費(fèi)用率領(lǐng)先

       作為一家成立于2000年的公司，中國生物制藥一路走來穩(wěn)扎穩(wěn)打，老三強(qiáng)（恒瑞、石藥、中生）地位屹立不倒，大名鼎鼎的正大天晴就是旗下子公司。

       2018年，中生營收208.9億元，同比增長41.0%；歸母凈利潤90.5億元，同比增長316.7%；研發(fā)投入20.91 億元，同比增長31.0%，研發(fā)費(fèi)用率10.0%。研發(fā)投入首次突破20億，增長率較2017年（16.6%）提高明顯，研發(fā)費(fèi)用率達(dá)到10%，這個(gè)比例領(lǐng)先諸多藥企，側(cè)面說明中生對研發(fā)十分重視。

       研發(fā)管線"強(qiáng)者恒強(qiáng)、弱者變強(qiáng)"

       中國生物制藥的研發(fā)管線，從適應(yīng)癥上看，在傳統(tǒng)強(qiáng)項(xiàng)肝病、心腦血管這兩大領(lǐng)域未來幾年將會(huì)繼續(xù)保持領(lǐng)先優(yōu)勢，而在腫瘤、呼吸、血液等新興治療領(lǐng)域，也在積極攻城略地；從藥物類型看，在仿制藥方面，"首仿之王"位置依然穩(wěn)如泰山，在創(chuàng)新藥方面，有了安羅替尼的開山辟地作用，未來創(chuàng)新藥將會(huì)越來越多?？偟膩碚f就是"強(qiáng)者恒強(qiáng)、弱者變強(qiáng)"。

       2018年，中國生物制藥各適應(yīng)癥營收以及占比如下：

       （數(shù)據(jù)來源于公司年報(bào)）

       目前，中國生物制藥在研產(chǎn)品共467個(gè)，包含199個(gè)腫瘤藥、53個(gè)心腦血管疾病藥、33個(gè)肝病藥、22 個(gè)呼吸系統(tǒng)疾病藥、26 個(gè)糖尿病藥等（由于在研產(chǎn)品巨多，因此筆者只列出未來2-3年即將上市的重磅產(chǎn)品。并在今后向各位讀者分享最新情況）。

       （根據(jù)公開資料整理，仿制藥只統(tǒng)計(jì)：首仿、二仿、三仿藥，如有不全處，歡迎留言補(bǔ)充）

       未來2-3年，仿制藥方面，中國生物制藥將有超過20個(gè)仿制藥上市，其中，首仿藥更是接近15個(gè)，"首仿之王"當(dāng)之無愧；創(chuàng)新藥方面，除了去年上市的安羅替尼未來將有更多適應(yīng)癥陸續(xù)獲批外，PD-L1單抗TQB2450預(yù)計(jì)也將于2021年上市。

       下面，筆者將按照上表中的適應(yīng)癥順序，分別分析每個(gè)適應(yīng)癥的重點(diǎn)藥品。

       肝病領(lǐng)域-TAF首仿藥、TAF改良藥雙雄稱霸

       在傳統(tǒng)霸主領(lǐng)域，未來2-3年，中生將有兩個(gè)重磅藥物上市，分別是TAF首仿藥磷丙替諾福韋片以及TAF改鹽改構(gòu)藥艾酚福韋。

       --磷丙替諾福韋-國內(nèi)首家報(bào)產(chǎn)的TAF仿制藥

       替諾福韋艾拉酚胺（TAF，商品名：Vemlidy）是由Gilead研發(fā)的用于治療伴有代償性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的藥物，有"史上最強(qiáng)"乙肝神藥之稱，目前還未在國內(nèi)上市。

       從TAF（磷丙替諾福韋）的申報(bào)情況看，正大天晴以仿制藥3類的注冊分類申請上市，于2018年10月22日獲得CDE承辦；江西青峰也以仿制藥3類申報(bào)上市，2018年10月29日獲得CDE承辦；Gilead以進(jìn)口5.1的注冊分類申請進(jìn)口，于2017年10月獲得CDE承辦，目前已獲批驗(yàn)證性臨床；吉立亞（杭州）以新藥1類的注冊分類申請臨床，目前也已獲批臨床。

       正大天晴將很大可能拿下TAF首仿，但未來原研方和仿制方將會(huì)就專利展開激烈博弈。

       --艾酚福韋-首個(gè)2.1類新藥，TAF改鹽改構(gòu)

       艾酚福韋是自2016年3月4日正式實(shí)施新化學(xué)藥品注冊分類以來，第一個(gè)按化藥2.1申報(bào)的藥物。其中，化藥2.1定義為"境內(nèi)外均未上市的，含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的原料藥及其制劑"，具有3年保護(hù)期。

       艾酚福韋是TAF的改鹽改構(gòu)產(chǎn)物，于2017年6月獲批臨床。

       腫瘤領(lǐng)域-替尼類、生物類似藥、PD-L1熱點(diǎn)全覆蓋

       腫瘤領(lǐng)域，未來2-3年即將上市的重點(diǎn)產(chǎn)品有吉非替尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗生物類似藥以及PD-L1單抗TQB2450等。

       吉非替尼詳細(xì)信息參見筆者之前的文章"重磅！齊魯制藥吉非替尼首仿藥伊瑞可獲批上市"。

       貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗這幾大生物類似藥之前筆者分析的信達(dá)等藥企都有在布局，看來沒有幾個(gè)重磅生物類似藥都不配在TOP10名單里呆著了，哈哈哈，詳細(xì)信息參見"刀光劍影！誰會(huì)是下一個(gè)'漢利康'？"

       PD-L1單抗TQB2450之前筆者分析的科倫也有布局，代號為KL-A167，預(yù)計(jì)兩者上市時(shí)間非常接近。

       心腦血管領(lǐng)域-兩大沙班誰與爭鋒

       阿哌沙班和利伐沙班是目前全球最火的兩大抗凝血藥，根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測的2022年全球暢銷藥TOP10中，這兩個(gè)藥物仍然在列，預(yù)計(jì)年銷售額分別為74、66億美元左右。

       其中，阿哌沙班首仿被豪森拿下，而利伐沙班首仿正大天晴可謂勝券在握，詳細(xì)信息參閱"'首仿高手'豪森持續(xù)發(fā)力！拿下2017年全球最暢銷抗凝血藥阿哌沙班首仿"、"又一個(gè)好靶點(diǎn)成就好藥物系列-凝血因子Xa成就全球最暢銷凝血藥阿哌沙班"。

       呼吸領(lǐng)域-布地奈德、沙美特羅最受矚目

       中生未來2-3年最受矚目的呼吸領(lǐng)域藥物就是布地奈德和沙美特羅。

       --吸入用布地奈德混懸液-國內(nèi)銷售額的吸入制劑

       布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS），用于治療支氣管哮喘和哮喘性慢性支氣管炎。吸入用布地奈德混懸液是國內(nèi)銷售額的吸入制劑品種，該品種2017年國內(nèi)銷售額達(dá)到42.9億元。

       吸入制劑的市場集中度一般都較高，吸入用布地奈德混懸液在國內(nèi)更是由原研阿斯利康的普米克令舒獨(dú)占市場，并且從2004年進(jìn)入中國至今獨(dú)占時(shí)間長達(dá)15年，無一家國產(chǎn)仿制藥上市參與競爭。

       2018年上半年，正大天晴、太太藥業(yè)和長風(fēng)藥業(yè)這3家企業(yè)陸續(xù)按照新4類提交了上市申請，3家都有可能于2019年獲批上市。

       （根據(jù)公開資料整理，只統(tǒng)計(jì)申報(bào)生產(chǎn)的藥企）

       --沙美特羅-呼吸用藥銷售冠軍

       沙美特羅替卡松粉吸入劑由Glaxo Wellcome 公司開發(fā)，是由長效β 2 受體激動(dòng)劑昔萘酸沙美特羅與糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松組成的固定劑量復(fù)方制劑，最早于 1999 年 3 月在英國上市，商品名為 Seretide，2000 年 8 月獲美國 FDA 批準(zhǔn)，商品名為Advair Diskus，現(xiàn)已在全球廣泛上市，規(guī)格為：每泡含昔萘酸沙美特羅/丙酸氟替卡松 50μg/100μg、50μg/250μ g、50μg/500μg。目前主要用于4歲以上哮喘患者，以及慢性阻塞性肺病（COPD）患者氣管阻塞的維持治療，長期霸占呼吸科藥物銷售冠軍。

       國內(nèi)目前已批準(zhǔn)進(jìn)口Glaxo Wellcome UK Limited 的沙美特羅替卡松粉吸入劑，商品名為舒利迭，規(guī)格為：每泡含昔萘酸沙美特羅/丙酸氟替卡松 50μ g/100μ g、50μ g/250μ g、50μ g/500μ g。

       沙美特羅替卡松粉吸入劑的仿制難度很大，目前，國內(nèi)進(jìn)展最快的有3家，分別是正大天晴、海濱制藥以及蘇州歐米尼。

       （根據(jù)公開資料整理，只統(tǒng)計(jì)申報(bào)生產(chǎn)的藥企）

       血液領(lǐng)域-重組人凝血因子 VIII有望一戰(zhàn)封神

       重組人凝血因子 VIII主要用于血漿凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏的甲型血友病治療，與血源性產(chǎn)品相比，重組人凝血因子VIII沒有感染的風(fēng)險(xiǎn)。血友病是遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，2018 年 5 月收錄于衛(wèi)健委制定的《第一批罕見病目錄》。根據(jù)《血友病診斷與治療中國專輯共識(shí)（2017 年版）》，在男性人群中，血友病 A 的發(fā)病率約為 1/5000，行比較而言女性血友病畫著較少，據(jù)此測算我國目前血友病 A 性患者超過10萬人。

       目前國內(nèi)重組人凝血因子VIII產(chǎn)品基本被進(jìn)口市場壟斷，全年銷售額超過3億元，拜耳的拜科奇于2007 年11月在國內(nèi)上市，市場份額占比約為62%，百特、惠氏在之后。

       正大天晴在2016年提出臨床試驗(yàn)申請，目前III期臨床試驗(yàn)已完成，有望于2019年獲批，若順利上市將成為國內(nèi)首個(gè)重組人凝血因子VIII的生物類似物。此外，神州細(xì)胞、諾和諾德等也在進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)。

       （根據(jù)公開資料整理）

       此外，糖尿病以及自身免疫領(lǐng)域，中國生物制藥目前的研發(fā)策略均是對重點(diǎn)原研產(chǎn)品進(jìn)行仿制，創(chuàng)新藥還在醞釀中。

       作者簡介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。

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