金筆獎(jiǎng) | 新形勢(shì)下的罕見病藥物開發(fā)

       說起冰桶挑戰(zhàn)，可能很多人都有聽說，但是要論其背后的故事，可能知道的人就不多了。冰桶挑戰(zhàn)是ALS冰桶挑戰(zhàn)賽（ALS Ice Bucket Challenge）的簡稱，活動(dòng)要求參與者在網(wǎng)絡(luò)上發(fā)布自己被冰水澆遍全身的視頻內(nèi)容，然后該參與者便可以要求其他人來參與這一活動(dòng)。活動(dòng)規(guī)定，被邀請(qǐng)者要么在24小時(shí)內(nèi)接受挑戰(zhàn)，要么就選擇為對(duì)抗"ALS"捐出100美元。ALS（Amyotrophic lateral sclerosis），中文為"肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥"，有時(shí)俗稱為"漸凍人癥"，它是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)退行性疾病，它影響大腦和脊髓中與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，令大腦無法控制肌肉運(yùn)動(dòng)，肌肉也會(huì)因缺乏運(yùn)動(dòng)而萎縮。疾病晚期病人會(huì)完全失去行動(dòng)能力，ALS是一種罕見病。

       罕見病是指發(fā)病率極低、患病人數(shù)相對(duì)較少的疾病，具有種類多、遺傳為主、診斷難、病情重、可治性低、治療費(fèi)用昂貴等特點(diǎn)。罕見病大約占人類疾病種類的10%，當(dāng)前世界范圍內(nèi)已確認(rèn)的罕見病有 7000 余種，其中80%的罕見病由遺傳缺陷引起，約50%在出生時(shí)或兒童期發(fā)病。由于罕見病患病人數(shù)少、市場(chǎng)需求小、研發(fā)成本高，治療藥物研發(fā)受制藥企業(yè)關(guān)注低，因此用于預(yù)防、診斷、治療罕見病的藥物常稱"孤兒藥"。目前已上市的孤兒藥品種所治療的罕見病共涉及 18個(gè)疾病類別，包括腫瘤治療、某些傳染病和寄生蟲病的治療、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病的治療、血液及造血器官疾病的治療和涉及免疫系統(tǒng)疾病以及用于其他類別疾病的治療。

       自20世紀(jì)80年代以來，孤兒藥的開發(fā)問題逐漸引起社會(huì)關(guān)注。美國在1983年率先出臺(tái)《孤兒藥法案》，隨后歐盟、日本、中國香港、中國臺(tái)灣等地區(qū)均相繼實(shí)施了"孤兒藥"管理和審批的法律法規(guī)，以促進(jìn)企業(yè)對(duì)"孤兒藥"研發(fā)的投入。2013年，英國衛(wèi)生部（Department of Health）制定并發(fā)布了《英國罕見病策略》（UK Strategy for Rare Diseases），以患者需求為核心，針對(duì)存在的問題，提出相應(yīng)解決方案，并制定了保障框架。近年來，醫(yī)藥公司的藥物研發(fā)管線中孤兒藥和治療罕見病的研發(fā)項(xiàng)目顯著增多。這一方面得益于通過生物標(biāo)志物對(duì)癌癥患者的細(xì)分，讓很多基于生物標(biāo)志物開發(fā)的抗癌療法獲得了孤兒藥資格。另一方面，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)罕見病藥物開發(fā)的優(yōu)惠政策和罕見病患者群體提高對(duì)罕見病關(guān)注的努力也推動(dòng)了醫(yī)藥公司在這方面的投入。

       近年來，罕見病藥物研發(fā)呈現(xiàn)非?？斓陌l(fā)展趨勢(shì)，其中2016至2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了27種罕見病藥物，而2018獲批的已達(dá)34個(gè)，部分已批準(zhǔn)的藥物見下表。另據(jù)CMR國際研究中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，罕見病研究現(xiàn)在約占所有2期和3期臨床研究的25%。而罕見病與非罕見病療法后期臨床成功率之間的差距在過去10年里不斷縮短，在2015-2017年間兩者已經(jīng)基本持平。在罕見病藥物研發(fā)公司中，小型生物醫(yī)藥公司在罕見病療法領(lǐng)域最為活躍，在2018年獲得批準(zhǔn)的34個(gè)孤兒藥中，有27個(gè)來自小型公司。其主要原因是罕見病療法的臨床開發(fā)規(guī)模不需要很大，而且具有專門的商業(yè)化途徑，這一領(lǐng)域吸引了眾多新興生物醫(yī)藥公司的投入，它們?cè)谶@一領(lǐng)域的表現(xiàn)可能比大型藥企更具有特色。

       數(shù)據(jù)來源：美國FDA

       另外，隨著人工智能（AI），機(jī)器學(xué)習(xí)和其它預(yù)測(cè)性分析科技的發(fā)展，一方面可以讓研究人員能夠從大數(shù)據(jù)中發(fā)掘洞見，指導(dǎo)研發(fā)決策。與RWE相結(jié)合，AI和預(yù)測(cè)性分析獲得的洞見可以更好地優(yōu)化臨床試驗(yàn)流程的參數(shù)，提高研究的質(zhì)量和效率，從而對(duì)罕見病藥物研發(fā)助一臂之力。另一方面，AI 能夠延展罕見病患者的工作技能，如能力培訓(xùn)或者找到同等替代力的工具。一般來說，罕見病患者無法工作的原因往往在于身體機(jī)能的缺失，而 AI 本質(zhì)上則是人的機(jī)能的延伸。比如對(duì)于漸凍癥、肌無力患者，可以運(yùn)用腦機(jī)接口技術(shù)，這種新的神經(jīng)生物能力能夠擴(kuò)展?jié)u凍癥患者的運(yùn)動(dòng)能力、感知能力和認(rèn)知能力，患者們可以有效地、完美的將自己的思想轉(zhuǎn)化成運(yùn)動(dòng)指令，由此可以操控簡單的工具，或者調(diào)控一些機(jī)器。

       我國生物醫(yī)藥研究自上世紀(jì)70年代才開始起步，其中許多制藥企業(yè)以生產(chǎn)仿制藥為主，創(chuàng)新藥研發(fā)能力不足，所以罕見病藥物的發(fā)展十分緩慢。美國已上市的孤兒藥有 39.9% 在我國獲批上市。在上市的孤兒藥品種中，48.65%的品種有原研藥在我國上市，75.68%的仿制品種在我國上市，而近三成的孤兒藥品種僅能依賴進(jìn)口，我國未有相應(yīng)的國產(chǎn)仿制藥上市，主要集中在單抗、酶類等生物制劑中，這些品種大多對(duì)生產(chǎn)工藝要求較高。不過，隨著國家對(duì)罕見病的重視，多項(xiàng)政策正鼓勵(lì)罕見病藥物的創(chuàng)新。如自 1999年首次涉及罕見病優(yōu)先審批的《新藥審批辦法》后，在現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》、《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》等多項(xiàng)法規(guī)中均將治療罕見病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的藥物列入特殊審批和優(yōu)先審評(píng)審批的范圍。以及2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布并實(shí)施的《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，鼓勵(lì)罕見病用藥研發(fā)，對(duì)于臨床特別急需的罕見病藥物，可以接受境外已上市的藥物數(shù)據(jù)直接批準(zhǔn)上市；對(duì)罕見病藥物注冊(cè)申請(qǐng)人提交的自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，給予一定的數(shù)據(jù)保護(hù)期，數(shù)據(jù)保護(hù)期內(nèi)，不批準(zhǔn)其他申請(qǐng)人同品種上市申請(qǐng)。

       總之，新形勢(shì)下的罕見病藥物發(fā)展較為迅速，越來越多的罕見病藥物將會(huì)被投放在市場(chǎng)中，甚至部分罕見病藥物可能成為極具潛力的重磅炸 彈，罕見病藥物研發(fā)面臨的是挑戰(zhàn)和機(jī)遇、危機(jī)和希望共存的大環(huán)境，所以企業(yè)需要充分發(fā)揮自己的優(yōu)勢(shì)，在自己熟悉而擅長的領(lǐng)域順勢(shì)而為，其次還要充分發(fā)揮新興科學(xué)技術(shù)的作用，如AI技術(shù)，以期為罕見病患者帶來更大更多的福音。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] U. S. Food and Drug Administration (FDA). Rare diseases take spot-light in annual event . http://www.fda.gov/ForConsumers/ ConsumerUpdates/ucm244408.htm.

       [2] 葛琳, 魏翠潔, 史錄文, et al. 中國罕見病用藥現(xiàn)狀研究[J]. 北京醫(yī)學(xué), 2018(5).

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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