某企業(yè)有款凝膠產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝就是配料、灌裝、封口，直白點(diǎn)就一個(gè)物理混合（A料+B料+C料+純化水），很簡單。但是呢，這個(gè)簡單的工藝有個(gè)棘手的難題：每個(gè)原料都合格，一旦混合后，微生物立馬超標(biāo)。技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)量也是愁壞了。為了解決這個(gè)難題，企業(yè)也開展了很多驗(yàn)證，甚至人機(jī)料法環(huán)加嚴(yán)管理，可結(jié)果都不是很理想。為此，筆者倒是有些看法與大家分享。
每個(gè)原料都合格，一旦混合，微生物立馬超標(biāo)，可能的原因有：
1）某種原料本身就是營養(yǎng)物質(zhì)，能促進(jìn)微生物繁殖，跟其他物料混合后，物料狀態(tài)由干態(tài)變?yōu)榱藵癍h(huán)境，更適宜微生物繁殖；
2）物理混合后，不同原料之間發(fā)生了相互作用，產(chǎn)生了適宜微生物繁殖的營養(yǎng)物質(zhì)；
3）處方配比不合理，盡管各原料相互之間不發(fā)生反應(yīng)，但給微生物繁殖提供了適宜的水分和酸堿度。
所以筆者認(rèn)為，在加嚴(yán)的人機(jī)料法環(huán)的控制下，產(chǎn)品微生物依然超標(biāo)的根本原因是工藝本身，不是環(huán)境、人員或者外界引入的。這是技術(shù)問題，應(yīng)拋開潔凈區(qū)管理的固有思路來看待解決方案，融入研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的思想，比如：開展單因素試驗(yàn)：
在用量不變的前提下，先考慮物料本身的因素：
【對照1：A料+B料+純化水】
【對照2：A料+C料+純化水】
【對照3：B料+C料+純化水】
根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，查找規(guī)律，很多藥用輔料均為糖類、淀粉，本身就是微生物生長需要的碳源和氮源，一旦固有狀態(tài)被改變，就成了微生物的營養(yǎng)。所以，單因素試驗(yàn)的好處是：篩選濕環(huán)境下，最適宜微生物生長的物質(zhì)。當(dāng)然了，考慮物料本身的同時(shí)，也可以把處方配比作為影響因素，去進(jìn)行驗(yàn)證，至少不同的配比，酸堿度、黏度都是不同的。
如果驗(yàn)證中，某組對照合格了，且批間差異很小，這種情況，在不影響產(chǎn)品安全有效的前提下：
1. 是否可以考慮替代物料？
2. 若沒有替代物料，或者不能替代，現(xiàn)有的工藝流程（參數(shù)）、生產(chǎn)設(shè)備是否可以優(yōu)化改進(jìn)（如：混合后，增加除菌過濾工序，再進(jìn)行灌裝、封口）？
3. 是否考慮添加抑菌劑？甚至更換處方配比！終產(chǎn)品低劑量輻照！
其實(shí)，很多企業(yè)一旦出現(xiàn)微生物不合格，就嚴(yán)查生產(chǎn)環(huán)境、人員操作、設(shè)備清潔、甚至加嚴(yán)對供應(yīng)商的管理，但如果微生物不合格是因?yàn)樘幏奖旧?，那么再?yán)格的人機(jī)料法環(huán)也解決不了。還有一些企業(yè)選擇提高物料的進(jìn)廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，藥典規(guī)定某輔料微生物限度≤100cfu，為了保證終產(chǎn)品合格，刻意的加嚴(yán)到微生物限度≤20cfu，這種操作一定程度上確實(shí)能減少最終產(chǎn)品的微生物總數(shù)，但微生物是活的，你保證了出廠檢驗(yàn)合格，你能保證它在整個(gè)有效期內(nèi)都合格嗎？
所以，這個(gè)問題的背后，不是人機(jī)料法環(huán)該怎么管理，而是研發(fā)過程的嚴(yán)謹(jǐn)程度和產(chǎn)品的策劃能力；是實(shí)驗(yàn)室的處方配比能否1:1復(fù)制到中試、商業(yè)化生產(chǎn)的問題；是工藝研究是否有意義的問題；是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的問題；等等。
藥品研發(fā)本就是個(gè)深?yuàn)W的話題，就像發(fā)明專利，筆者常常開玩笑說：對于專利，工藝、組分越復(fù)雜、創(chuàng)新點(diǎn)越能發(fā)揮；反而是那些工藝簡單、組分很少的產(chǎn)品，越找不到創(chuàng)新點(diǎn)。面對這種情況，我們唯一能做的就是：做好產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的策劃，即不心存僥幸，更要防患于未然。
作者簡介：今夏，多年從事醫(yī)藥質(zhì)量法規(guī)和生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督指導(dǎo)工作，指導(dǎo)大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報(bào)和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規(guī)理論知識(shí)和豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標(biāo)準(zhǔn)。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級(jí)工程師。
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