制劑變更與橋接研究在制劑開(kāi)發(fā)中的作用-第2部分

       因從I期臨床研究到藥物商業(yè)化過(guò)程中制劑變更而進(jìn)行的橋接研究的實(shí)際案例

       以下六個(gè)實(shí)際案例展示了藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中因制劑變更而進(jìn)行橋接研究的情況。這些案例說(shuō)明了各公司如何應(yīng)對(duì)制劑變更，并通過(guò)橋接研究證明早期階段制劑與最終商業(yè)化制劑之間的等效性。

       1. Abilify Maintena®（阿立哌唑）

       藥物背景：Abilify Maintena®是一種阿立哌唑長(zhǎng)效注射劑，用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙。

       制劑變更：從口服片劑轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)效注射劑型需要對(duì)藥物制劑進(jìn)行重大變更，以實(shí)現(xiàn)藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的可控、穩(wěn)定釋放。

       橋接研究：進(jìn)行的橋接研究證實(shí)了緩釋注射劑產(chǎn)生的血漿濃度在安全性、療效和治療結(jié)果方面與每日口服劑量相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究證實(shí)了生物等效性，臨床橋接研究確保新制劑隨著時(shí)間的推移達(dá)到治療目標(biāo)。

       結(jié)果：橋接研究成功證明了治療等效性，使注射劑型能夠作為每日口服方案的長(zhǎng)期替代方案上市。

       2. Nexium®（艾索美拉唑鎂）

       藥物背景：Nexium®是一種質(zhì)子泵抑制劑，用于治療與胃酸相關(guān)的疾病。最初開(kāi)發(fā)為緩釋膠囊，后為改善患者便利性和適應(yīng)不同患者需求而引入了制劑變更。

       制劑變更：為滿足不同患者群體（如無(wú)法吞咽膠囊的患者）的需求，開(kāi)發(fā)了新制劑，如口服混懸劑和片劑。片劑制劑需要對(duì)賦形劑和包衣材料進(jìn)行變更。

       橋接研究：進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確認(rèn)新片劑和口服混懸劑制劑與原始緩釋膠囊具有生物等效性。溶出度研究也確保了不同制劑的緩釋特性保持一致。

       結(jié)果：橋接研究證實(shí)了生物等效性，允許新制劑與原始制劑一起上市。這提高了需要替代劑型的患者的可及性。

       3. Concerta®（哌醋 甲酯）

       藥物背景：Concerta®是哌醋 甲酯的緩釋劑型，用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。該藥物采用滲透控釋口服系統(tǒng)（OROS），可在全天內(nèi)提供哌醋 甲酯的控釋。

       制劑變更：在開(kāi)發(fā)用于商業(yè)化的最終滲透控釋口服系統(tǒng)劑型時(shí)，進(jìn)行了調(diào)整以優(yōu)化藥物釋放特性、提高生產(chǎn)一致性并擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。

       橋接研究：藥代動(dòng)力學(xué)研究至關(guān)重要，旨在確認(rèn)最終商業(yè)化的滲透控釋口服系統(tǒng)制劑與早期制劑相比具有相似的釋放速率和治療性血漿濃度。這些研究比較了血藥峰濃度和藥時(shí)曲線下面積等參數(shù)，以確保療效和安全性的一致性。

       結(jié)果：橋接研究驗(yàn)證了最終滲透控釋口服系統(tǒng)制劑將提供預(yù)期的控釋特性，從而實(shí)現(xiàn)每日一次給藥方案，提高了注意缺陷多動(dòng)障礙患者的依從性和療效。

       4.Zydelig®（艾代拉里斯）

       藥物背景：Zydelig®是一種口服藥物，用于治療某些類型的白血病和淋巴瘤。在I期臨床試驗(yàn)中，最初使用的是粉末膠囊制劑。

       制劑變更：為提高可制造性和患者依從性，開(kāi)發(fā)了片劑用于商業(yè)化。片劑具有更好的穩(wěn)定性、使用便捷性，且更適合大規(guī)模生產(chǎn)。

       橋接研究：橋接研究（包括藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）比較了膠囊和片劑劑型的生物利用度。額外的體外研究證實(shí)了，溶出度曲線的相似性，支持片劑將具有相同的治療效果。

       結(jié)果：橋接研究成功證明了膠囊和片劑劑型之間的生物等效性，使片劑制劑得以商業(yè)化。

       5. Tecfidera®（富馬酸二甲酯）

       藥物背景：Tecfidera®是一種用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的口服藥物。早期研究使用的制劑在穩(wěn)定性和生物利用度方面需要改進(jìn)。

       制劑變更：早期臨床試驗(yàn)后，Tecfidera®被重新制劑為腸溶包衣、緩控釋膠囊，以改善胃腸道耐受性并保護(hù)活性成分直至到達(dá)小腸。

       橋接研究：進(jìn)行了橋接藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確保新制劑與原始制劑相比實(shí)現(xiàn)了生物等效的系統(tǒng)暴露。此外，臨床研究證實(shí)了患者耐受性的改善。

       結(jié)果：具有腸溶包衣的新制劑證明既具有生物等效性又具有更高的耐受性，從而獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的成功批準(zhǔn)并上市。

       6. 格列衛(wèi)®（伊馬替尼）

       藥物背景：格列衛(wèi)®用于治療慢性髓系白血病和其他癌癥。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，最初的研究使用的是簡(jiǎn)單的口服溶液制劑。

       制劑變更：為方便患者和制造可擴(kuò)展性，最終商業(yè)產(chǎn)品被開(kāi)發(fā)為片劑。

       橋接研究：進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，比較了溶液和片劑制劑，評(píng)估了血藥峰濃度、曲線下面積和達(dá)峰時(shí)間等參數(shù)，以確認(rèn)生物等效性。

       結(jié)果：橋接研究成功證明了片劑形式與溶液形式具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，允許片劑形式可以作為患者的主要選擇進(jìn)行市場(chǎng)推廣。

       從I期臨床研究到藥物商業(yè)化過(guò)程中因制劑變更而進(jìn)行的橋接研究的實(shí)際案例中學(xué)到的經(jīng)驗(yàn)

       這些案例表明，在從早期制劑到最終商業(yè)化產(chǎn)品的轉(zhuǎn)變過(guò)程中，橋接研究至關(guān)重要。研究證實(shí)，制劑變更不會(huì)影響藥物的治療效果，確?；颊攉@得一致、安全和有效的產(chǎn)品，同時(shí)也促進(jìn)了監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。

       重新制劑（制劑變更）和橋接后商業(yè)化的實(shí)際案例

       在制藥行業(yè)中，藥物生命周期管理中后商業(yè)化的制劑變更與橋接研究實(shí)例很多。這些案例研究展示了各公司如何在維持產(chǎn)品質(zhì)量、療效和法規(guī)合規(guī)性的同時(shí)，進(jìn)行制劑修改。

       1.修美樂(lè)®（阿達(dá)木）重新制劑-艾伯維

       背景：

       修美樂(lè)是最暢銷的生物制劑之一，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病等自身免疫性疾病。修美樂(lè)最初以皮下注射溶液的形式制劑，其專利到期為重新制劑和生物類似藥的引入提供了契機(jī)。

       制劑變更：

       艾伯維將修美樂(lè)重新制劑為低體積、高濃度的注射液，以減少注射部位疼痛并提高患者遵從性。新制劑旨在減少注射毫升數(shù)，同時(shí)保證藥物劑量不變。

       橋接研究：

       ● 穩(wěn)定性研究：進(jìn)行了廣泛的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確保新制劑在高濃度活性成分下能夠長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。

       ● 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究：開(kāi)展了生物等效性和藥效學(xué)研究，以確保重新制劑不會(huì)改變治療效果或患者反應(yīng)。這些研究比較了原制劑與新高濃度制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       ● 臨床試驗(yàn)：進(jìn)行了臨床橋接試驗(yàn)，以證明高濃度制劑具有與原制劑相似的安全性和療效特征。這些臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估免疫原性和長(zhǎng)期安全性，這對(duì)于生物制劑至關(guān)重要。

       結(jié)果：

       艾伯維在多個(gè)地區(qū)獲得了新高濃度制劑修美樂(lè)的批準(zhǔn)。該重新制劑為患者提供了更方便、疼痛更少的給藥方式，從而提高了患者依從性和滿意度。此外，艾伯維還利用該制劑作為過(guò)渡橋梁，推出了其下一代抗TNF療法Rinvoq（烏帕替尼）。

       2.思瑞康®（喹硫平）重新制劑-阿斯利康

       背景：

       思瑞康（喹硫平）是一種非典型抗精神病藥，用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙和其他精神疾病。思瑞康專利到期后，仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)。阿斯利康希望通過(guò)重新制劑來(lái)延長(zhǎng)其市場(chǎng)壽命，并與仿制藥進(jìn)行區(qū)分。

       制劑變更：

       重新制劑涉及開(kāi)發(fā)思瑞康XR（緩釋）版本，通過(guò)減少給藥頻率（從每天兩次減少到每天一次）來(lái)提高患者遵從性。

       橋接研究：

       ● 體外和體內(nèi)研究：進(jìn)行了廣泛的體外溶出度試驗(yàn)，比較了原即釋（IR）片劑和新緩釋（XR）制劑的釋放特征。同時(shí)開(kāi)展了藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估兩種制劑的藥物吸收差異。

       ● 生物等效性試驗(yàn)：進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，以確保XR制劑的總藥物暴露量（曲線下面積）與原IR制劑相同，但持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。這對(duì)于證明緩釋版本不會(huì)損害藥物的治療效果至關(guān)重要。

       ● 臨床療效研究：進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以證明XR制劑與IR制劑具有相同的療效和安全性。這包括評(píng)估管理癥狀的療效和副作用特征。

       結(jié)果：

       思瑞康XR制劑獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，幫助阿斯利康在專利到期后的市場(chǎng)中保持份額，為患者提供了更方便的給藥方案，并提高了用藥依從性。

       3.立普妥®（阿托伐他?。┲匦轮苿?輝瑞

       背景：

       阿托伐他汀以立普妥為商品名銷售，是一種暢銷的降膽固醇藥物，最初以口服片劑的形式制劑。專利到期后，制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)致力于提供一種既能與仿制藥競(jìng)爭(zhēng)又能為患者提供獨(dú)特益處的替代制劑。

       制劑變更：

       輝瑞推出了立普妥的新制劑--分散片，供難以吞咽藥片的患者（特別是老年人）使用。該重新制劑旨在提供一種更友好的用藥選擇，同時(shí)保持與原片劑相同的療效和生物利用度。

       橋接研究：

       ● 體外研究：為確保新分散片的生物利用度與原片劑一致，進(jìn)行了廣泛的溶出度研究，以比較兩種制劑。

       ● 生物等效性試驗(yàn)：開(kāi)展了臨床研究，以證明原片劑與新分散片之間的生物等效性。在健康志愿者中比較了兩種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征，以確保相似的吸收和療效。

       ● 監(jiān)管批準(zhǔn)：臨床試驗(yàn)和體外測(cè)試的橋接數(shù)據(jù)支持了新制劑的批準(zhǔn)。該重新制劑獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和其他國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，無(wú)需進(jìn)行額外的廣泛臨床試驗(yàn)，因?yàn)樾轮苿┮炎C明與原制劑具有生物等效性。

       結(jié)果：

       立普妥的分散片制劑獲得批準(zhǔn)并成功上市。即使在仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)后，該制劑也幫助產(chǎn)品保持了競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，為患者提供了更友好的藥物版本。

       4.樂(lè)可舒®（比沙可啶）的重新制劑-勃林格殷格翰

       背景：

       樂(lè)可舒是一種廣泛使用的非處方（OTC）瀉藥，最初以口服片和栓劑的形式存在。公司希望通過(guò)引入一種能提供更快緩解效果的新制劑來(lái)擴(kuò)大市場(chǎng)，以吸引那些尋求更快解決便秘問(wèn)題的消費(fèi)者。

       制劑變更：

       重新制劑推出了樂(lè)可舒口服液（口服溶液），旨在比傳統(tǒng)片劑更快發(fā)揮作用。為了實(shí)現(xiàn)更快的起效，制劑需要新的賦形劑和不同的給藥機(jī)制。

       橋接研究：

       ● 溶出度和釋放度試驗(yàn)：由于液體形式具有更快的起效，因此進(jìn)行了溶出度試驗(yàn)，以比較口服液和片劑之間的釋放速率。

       ● 藥代動(dòng)力學(xué)比較：研究測(cè)量了兩種制劑在體內(nèi)的吸收情況。評(píng)估了藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，以證明液體制劑與片劑相比具有相似或更高的生物利用度，這對(duì)于獲得監(jiān)管批準(zhǔn)至關(guān)重要。

       ● 臨床研究：在健康志愿者中進(jìn)行了臨床橋接研究，以比較口服液和片劑之間的起效時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，口服液提供了更快的緩解效果，同時(shí)保持了安全性和療效。

       結(jié)果：

       新型液體制劑成功推向市場(chǎng)，成為尋求快速緩解的患者的首選。它通過(guò)為消費(fèi)者提供更即時(shí)的選擇，有助于擴(kuò)大產(chǎn)品的覆蓋范圍。

       5.百優(yōu)解®（氟西汀）的重新制劑-禮來(lái)

       背景：

       氟西汀，以百優(yōu)解為商品名銷售，是一種廣泛使用的抗抑郁藥。在專利到期后，氟西汀的仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，促使禮來(lái)公司探索產(chǎn)品差異化的途徑。

       制劑變更：

       禮來(lái)公司推出了百優(yōu)解Weekly，這是一種每周服用一次的氟西汀制劑，旨在提高患者的治療依從性。

       橋接研究：

       ● 溶出度和釋放度試驗(yàn)：為確保每周一次的制劑能在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供一致的藥物釋放，進(jìn)行了溶出度研究，以比較新制劑與原始每日片劑形式。

       ● 生物等效性研究：臨床研究表明，每周一次的制劑在總體藥物暴露和治療效果方面與每日制劑具有生物等效性。

       ● 臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)針對(duì)抑郁癥患者的臨床橋接研究證實(shí)，每周劑量的百優(yōu)解與每日劑量同樣有效，且安全性相當(dāng)。

       結(jié)果：

       百優(yōu)解Weekly成功作為原始每日劑型的更便捷替代品推向市場(chǎng)。這一重新制劑為百優(yōu)解在與普通每日氟西汀仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)中贏得了優(yōu)勢(shì)，有助于保持市場(chǎng)份額。

       從實(shí)際案例中學(xué)習(xí)重新制劑（制劑變更）和橋接后商業(yè)化

       1.制劑變更必須確保生物等效性：改變劑型（如片劑改為液體制劑，速釋改為緩釋）的重新制劑需要嚴(yán)格測(cè)試，以證明新產(chǎn)品與原始產(chǎn)品具有生物等效性。

       2.橋接研究至關(guān)重要：對(duì)于任何制劑變更，橋接研究均必不可少，以證明改良產(chǎn)品保留了與原始產(chǎn)品相同的安全性、療效和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

       3.以患者為中心的創(chuàng)新：許多制劑變更旨在提高患者遵從性，如減少給藥頻率或使產(chǎn)品更易使用（如口服液體、分散片劑、減輕注射疼痛）。

       4.監(jiān)管挑戰(zhàn)：公司必須遵循監(jiān)管途徑，確保重新制劑產(chǎn)品符合必要的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于生物制品，可能需要額外的研究來(lái)評(píng)估免疫原性，而對(duì)于仿制藥，生物等效性是首要關(guān)注點(diǎn)。

       結(jié)論

       制劑變更不會(huì)影響藥物的治療效果，確?；颊攉@得一致、安全和有效的產(chǎn)品，同時(shí)也促進(jìn)了監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。在從早期制劑到最終商業(yè)化產(chǎn)品的過(guò)渡中，橋接研究至關(guān)重要。現(xiàn)實(shí)生活中的例子強(qiáng)調(diào)了深思熟慮的制劑變更和嚴(yán)格的橋接研究在確保持續(xù)市場(chǎng)成功和患者受益方面的重要性，特別是在處理產(chǎn)品生命周期管理和專利后策略時(shí)。

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       作者簡(jiǎn)介

Deepak Hegde

       Dr. Deepak Hegde completed his Doctorate in Biopharmaceutics and Pharmacokinetics from University of Mumbai in 1996. He also completed his Masters in Financial Management (M.F.M) from University of Mumbai in 2000.

       He is currently working as General Manager & China Site Head at Cipla (Jiangsu) Pharmaceutical Co. Ltd. Prior to this, he worked as Senior Vice President-Technology & Manufacturing at Pharmacin, with EOC Pharma as Chief Technology Officer, GSK Shanghai, R & D China as Director, Global External Development & Supply, AsiaPacific, responsible for developing drug products for GSK global portfolio and for introduction of new products to China and Wuxi AppTec as Vice President for Formulation Development. At WuXi Apptec, he was instrumental in setting up the Formulation Development Business as well as the formulation team and he helped develop more than 150 NCE’s. He established several enabling technologies like Microdozing, Nanonization, Spray Drying, and Holt Melt Extrusion (HME) etc. at WuXi AppTec which helped customers expedite the First in Man (FIM) studies in US, Europe, Australia, Korea & China. Prior to joining WuXi AppTec in Shanghai, he has worked at several positions across Rhone Poulenc, Sandoz (A Novartis Group Company) and USV Ltd, a premier Indian Generic Company.

       He has extensive experience in generic formulation development of solid and liquid oral and injectible formulations from a very early phase of development all the way to technical transfers to commercial manufacturing sites. At Sandoz, he worked on formulation development for the regulated markets like US and Europe and participated in technical transfers to commercial sites of Sandoz at Rolab in South Africa, and Novartis Bangladesh and Novartis Pakistan. Several generic products that he developed have since been registered and commercially launched in Europe, USA, South Africa and Asia.

       He is a life member of the Indian Pharmaceutical Association. He has two US patents, five PCT and US patent applications and several National and International publications to his credit.