制劑變更與橋接研究在制劑開發(fā)中的作用-第1部分

       序言

       鑒于正在開發(fā)以推向市場的新藥數(shù)量龐大，以及藥物生命周期管理所需付出的努力，"制劑開發(fā)過程中的制劑變更與橋接研究"成為了一個備受關(guān)注的關(guān)鍵話題。因此，我選擇就此話題撰寫兩篇系列文章。

       第一篇文章概述了制劑開發(fā)過程中的制劑變更情況，詳細介紹從I期臨床研究到藥物商業(yè)化過程中制劑變更的類型、批準后及后商業(yè)化制劑變更、橋接研究的類型及其目的、不同類型的橋接研究、橋接研究的考慮因素、研究設(shè)計以及分析。

       本系列中的第二篇文章將重點關(guān)注因從I期臨床研究開始持續(xù)到藥物商業(yè)化階段的制劑變更而進行的橋接研究的實際案例，以及藥物后商業(yè)化因重新制劑（制劑變更）而進行的橋接研究實例。

       制劑變更

       制劑變更是藥物開發(fā)中一個關(guān)鍵且往往難以避免的環(huán)節(jié)。它們旨在優(yōu)化藥物產(chǎn)品的安全性、療效、穩(wěn)定性、可制造性、患者遵從性或滿足監(jiān)管要求。變更可能涉及藥物的成分、生產(chǎn)工藝或兩者兼有的調(diào)整。

       1. 優(yōu)化藥物療效和穩(wěn)定性

       生物利用度：初始制劑可能需要進行調(diào)整，以提高藥物的吸收和生物利用度（即藥物進入體內(nèi)循環(huán)并到達作用靶點的程度）。通過調(diào)整粒徑、使用不同的賦形劑（非活性成分）等方式，可以顯著提升藥物的生物利用度。

       穩(wěn)定性：穩(wěn)定的制劑對于確保藥物長期有效至關(guān)重要。如果藥物在特定條件（如溫度、光照、濕度）下發(fā)生降解，或者藥物與賦形劑之間發(fā)生相互作用，可能需要對制劑進行調(diào)整。

       2. 提升安全性和減少副作用

       耐受性：如果早期試驗顯示藥物存在副作用，可能需要調(diào)整藥物的釋放速率、降低藥物濃度峰值或改變其吸收方式。

       非活性成分：有時，某些賦形劑可能引起過敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)，因此需要替換或去除這些特定成分，以提升藥物的耐受性和安全性。

       3. 改善患者遵從性和便利性

       用藥方案和給藥方式：為了簡化用藥方案或創(chuàng)造更便捷的給藥方式（如從注射改為口服片劑或貼片），經(jīng)常需要對制劑進行修改，以提高患者的用藥便利性和依從性。

       味道和適口性：對于口服或液體制劑，尤其是針對兒童的制劑，味道和口感可能是需要改進的關(guān)鍵因素?？梢酝ㄟ^添加調(diào)味劑或涂層來改善患者的用藥體驗。

       4. 監(jiān)管和制造考量

       放大生產(chǎn)可行性：早期階段的制劑可能在實驗室規(guī)模下表現(xiàn)良好，但在工業(yè)規(guī)模上則可能存在問題。因此，需要對制劑進行調(diào)整，以確保其能夠穩(wěn)定、高質(zhì)量地生產(chǎn)。

       法規(guī)合規(guī)性：監(jiān)管機構(gòu)可能對藥物的成分、含量等方面設(shè)定具體標準。為了滿足這些標準并確保藥物的安全性、質(zhì)量和療效，可能需要對制劑進行相應(yīng)調(diào)整。

       5. 知識產(chǎn)權(quán)和市場差異化

       專利策略：通過制劑變更，公司可以延長專利保護期限或在市場上實現(xiàn)藥物的差異化（如創(chuàng)建緩釋版本）。

       競爭優(yōu)勢：隨著新技術(shù)，如納米制劑、新型給藥系統(tǒng)等的出現(xiàn)，公司可以調(diào)整其制劑以利用這些技術(shù)，從而提升藥物的競爭力。

       6.基于臨床試驗數(shù)據(jù)的調(diào)整

       臨床階段驅(qū)動的變更：臨床試驗（I~III期）通常會揭示藥物在人體內(nèi)的作用機制和新信息。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，可能需要對制劑進行調(diào)整以改善療效、減少副作用，并為監(jiān)管申報做好準備。

       這六個因素共同推動了藥物制劑從初步研究到成為安全、有效且可市場化的療法的不斷完善。

       變更類型：

       數(shù)量變化：在不改變成分性質(zhì)的前提下，調(diào)整某一成分的含量（例如，改變賦形劑的用量）。

       質(zhì)量變化：引入新成分或去除現(xiàn)有成分，這可能會改變藥物的整體特性。

       生產(chǎn)工藝變更：對工藝進行修改，如從濕法制粒改為干法制粒。

       每項變更都需要進行仔細的影響評估，以了解其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）、生物利用度、穩(wěn)定性和釋放特性的影響。

       從I期臨床研究到藥物商業(yè)化及后商業(yè)化階段的制劑變更

       從I期臨床研究到商業(yè)化的制劑變更很常見，因為藥物開發(fā)的每個階段都會提供新數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)為優(yōu)化藥物的性能、安全性、穩(wěn)定性和可制造性提供調(diào)整依據(jù)。

       讓我們探討在臨床開發(fā)階段制劑變更的原因和方式：

       I期：重點關(guān)注初步安全性和耐受性

       在I期，主要目標是在少量健康志愿者或患者中評估藥物的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。此階段的制劑考慮因素包括：

       ● 簡化制劑：制劑通常較為基礎(chǔ)，有時以粉末或溶液形式存在，以便在研究藥代動力學(xué)時快速調(diào)整劑量。

       ● 靈活的給藥形式：早期制劑的設(shè)計允許根據(jù)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄情況進行快速調(diào)整。

       ● 短期穩(wěn)定性：由于制劑尚未最終確定，穩(wěn)定性要求主要集中在短期條件下，長期穩(wěn)定性尚不是主要關(guān)注點。

       隨著藥物進入II期臨床試驗，制劑可能會發(fā)生潛在變更。關(guān)于藥物吸收、分布和早期安全性的數(shù)據(jù)可能表明需要變更制劑以優(yōu)化生物利用度或修改釋放特性?？梢蕴砑踊蛐薷馁x形劑以減少副作用或改善耐受性。

       II期：重點關(guān)注療效和劑量優(yōu)化

       在II期，制劑經(jīng)過優(yōu)化以實現(xiàn)有效劑量，同時在大樣本組中監(jiān)測其安全性。此階段旨在建立最佳給藥方案。

       ● 劑量優(yōu)化：可以調(diào)整給藥頻率和濃度，以提高療效或減少副作用。如果藥物的治療窗較窄，可以探索緩釋劑型或控釋機制。

       ● 穩(wěn)定性改善：收集更穩(wěn)健的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，因為制劑需要在更長的試驗期間和更接近市場條件的環(huán)境中保持有效。

       ● 以患者為中心的修改：考慮最終用戶的制劑（例如，如果適用，將靜脈注射改為口服片劑），因為便利性可以提高試驗中的依從性和療效。

       隨著藥物進入III期臨床試驗，制劑可能會再次發(fā)生變更?？梢蕴砑宇~外的賦形劑或涂層以改善口感、減少刺激或確保藥物在胃腸道中適當釋放。支持大規(guī)模一致制造所需的變更也可能開始形成。

       III期：重點關(guān)注大規(guī)模療效和安全性試驗

       III期通常涉及更大、更多樣化的患者群體，旨在更廣泛地證明藥物療效和安全性。

       ● 劑型最終確定：藥物產(chǎn)品的制劑最終確定，通常是用于商業(yè)分銷的形式?？赡苋孕柽M行小幅調(diào)整，但目標是鎖定一種在療效、安全性和患者依從性之間取得平衡的制劑。

       ● 可制造性試驗：制劑經(jīng)過優(yōu)化，以確保在大規(guī)模生產(chǎn)中保持一致，保持質(zhì)量、純度和效力。為符合良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）標準，制劑可能需要調(diào)整以適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)。

       ● 長期穩(wěn)定性：進行長期保質(zhì)期穩(wěn)定性研究，通常會導(dǎo)致包裝和保存方法的調(diào)整，以保持藥物的療效。

       在此階段，隨著藥物即將進入商業(yè)化階段，制劑仍可能有所調(diào)整。最終藥物產(chǎn)品的劑型可能會根據(jù)監(jiān)管機構(gòu)的反饋，或為了優(yōu)化穩(wěn)定性、質(zhì)量和包裝以便于分銷和長期儲存而稍作變更。同時，也可以考慮改善口感、簡化給藥方式或變更制劑以區(qū)別于競爭對手。

       批準后及后商業(yè)化

       一旦藥物實現(xiàn)商業(yè)化，根據(jù)反饋或市場需求，仍可能發(fā)生變更：

       ● 批準后制劑調(diào)整：有時，在藥物上市后，公司可能會開發(fā)替代劑型，如緩釋劑型或兒童友好型制劑，以更好地滿足患者需求或延長藥物的生命周期。

       ● 監(jiān)管驅(qū)動型變更：監(jiān)管機構(gòu)有時會要求更新制劑，以提高安全性、減少雜質(zhì)或增強生產(chǎn)可靠性。

       ● 市場適應(yīng)性調(diào)整：藥物可能會針對不同市場（如液體與片劑）重新配制，或隨著新給藥技術(shù)的出現(xiàn)而進行調(diào)整。

       這些階段性的制劑調(diào)整對于優(yōu)化藥物的治療效果至關(guān)重要，同時確保藥物能夠大規(guī)模生產(chǎn)，滿足監(jiān)管機構(gòu)和患者的需求，并在競爭對手和藥物生命周期管理方面應(yīng)對市場挑戰(zhàn)。

       制劑開發(fā)中的橋接研究

       橋接研究在藥物開發(fā)過程中起著至關(guān)重要的作用，特別是在從I期向商業(yè)化過渡的階段。這一過渡往往涉及制劑、生產(chǎn)工藝或其他參數(shù)的調(diào)整，這些調(diào)整可能會影響藥物的生物利用度、療效或安全性特征。橋接研究有助于確保這些變化不會影響藥物的性能，從而使藥物能夠順利進入后續(xù)的臨床試驗階段，并最終推向市場。

       現(xiàn)在，讓我們來回顧一下這些橋接研究的目的、不同類型的橋接研究、這些研究需要考慮的因素，以及最后這些橋接研究的設(shè)計與分析。

       橋接研究的目的

       橋接研究旨在：

       ● 確認生物等效性：當制劑發(fā)生變化時，橋接研究確認改良后的制劑具有與原始制劑相似的藥代動力學(xué)（PK）特征，確保療效的一致性。

       ● 評估安全性和耐受性：I期試驗的安全性數(shù)據(jù)可能無法全面覆蓋所有人群或長期使用情況，因此橋接研究可以在相關(guān)人群中提供更全面的安全性數(shù)據(jù)。

       ● 減少開發(fā)時間和成本：通過早期驗證制劑變化，橋接研究使開發(fā)者可以避免在開發(fā)后期因療效或安全性問題導(dǎo)致的延誤。

       制劑開發(fā)中的橋接研究類型

       常見的橋接研究類型包括：

       ● 藥代動力學(xué)（PK）研究：通過比較曲線下面積（AUC）、血藥峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）等指標，證明新制劑與原始制劑之間的生物等效性。

       ● 比較溶出度研究：用于評估初始制劑與新制劑之間溶出度曲線的差異，特別是針對口服劑型。溶出度曲線的相似性通常表明生物利用度的相似性。

       ● 臨床橋接研究：如果制劑發(fā)生實質(zhì)性變化，可能需要額外的臨床試驗來確認臨床結(jié)局的一致性。

       橋接研究的關(guān)鍵考慮因素

       橋接研究需要戰(zhàn)略規(guī)劃，并考慮以下關(guān)鍵因素：

       ● 規(guī)模擴大和工藝變更：從I期的小規(guī)模生產(chǎn)到商業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)往往需要工藝調(diào)整，這可能影響制劑的穩(wěn)定性和性能。

       ● 監(jiān)管要求：監(jiān)管機構(gòu)通常有針對橋接研究的特定標準，以確保新制劑符合質(zhì)量、安全性和療效標準。

       ● 人群和疾病考慮：制劑變化可能在特定人群中產(chǎn)生不同的影響，因此橋接研究通常納入來自不同人口統(tǒng)計學(xué)群體的數(shù)據(jù)，以應(yīng)對藥物代謝的差異。

       ● 分析方法：確保分析方法足夠敏感和特異，可以檢測制劑之間的差異，這對于準確評估至關(guān)重要。

       橋接研究的設(shè)計與分析

       研究設(shè)計因制劑變更和目標患者人群而異，常見設(shè)計包括：

       ● 交叉設(shè)計：受試者在不同時期接受兩種制劑，允許在同一人體內(nèi)進行直接比較。

       ● 平行設(shè)計：不同組接受原始制劑或新制劑，在藥物具有長半衰期或殘留效應(yīng)時有用。

       ● 建模與仿真：藥代動力學(xué)和藥效學(xué)模型越來越多地用于預(yù)測制劑變化的影響并優(yōu)化研究設(shè)計，從而減少廣泛臨床試驗的需求。

       橋接研究使制藥公司能夠簡化商業(yè)化路徑，同時確保質(zhì)量、療效和安全性。通過仔細規(guī)劃和進行這些研究，公司可以盡早解決潛在的制劑問題，促進監(jiān)管批準，并在開發(fā)階段將風險降到最低。

       作者簡介

Deepak Hegde

       Dr. Deepak Hegde completed his Doctorate in Biopharmaceutics and Pharmacokinetics from University of Mumbai in 1996. He also completed his Masters in Financial Management (M.F.M) from University of Mumbai in 2000.

       He is currently working as General Manager & China Site Head at Cipla (Jiangsu) Pharmaceutical Co. Ltd. Prior to this, he worked as Senior Vice President-Technology & Manufacturing at Pharmacin, with EOC Pharma as Chief Technology Officer, GSK Shanghai, R & D China as Director, Global External Development & Supply, AsiaPacific, responsible for developing drug products for GSK global portfolio and for introduction of new products to China and Wuxi AppTec as Vice President for Formulation Development. At WuXi Apptec, he was instrumental in setting up the Formulation Development Business as well as the formulation team and he helped develop more than 150 NCE’s. He established several enabling technologies like Microdozing, Nanonization, Spray Drying, and Holt Melt Extrusion (HME) etc. at WuXi AppTec which helped customers expedite the First in Man (FIM) studies in US, Europe, Australia, Korea & China. Prior to joining WuXi AppTec in Shanghai, he has worked at several positions across Rhone Poulenc, Sandoz (A Novartis Group Company) and USV Ltd, a premier Indian Generic Company.

       He has extensive experience in generic formulation development of solid and liquid oral and injectible formulations from a very early phase of development all the way to technical transfers to commercial manufacturing sites. At Sandoz, he worked on formulation development for the regulated markets like US and Europe and participated in technical transfers to commercial sites of Sandoz at Rolab in South Africa, and Novartis Bangladesh and Novartis Pakistan. Several generic products that he developed have since been registered and commercially launched in Europe, USA, South Africa and Asia.

       He is a life member of the Indian Pharmaceutical Association. He has two US patents, five PCT and US patent applications and several National and International publications to his credit.