抗瘧疾藥物研發(fā)進(jìn)展

       在全球健康的版圖中，瘧疾一直是一塊難以攻克的“頑疾”。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2021年全球約有2.47億瘧疾病例，61.9萬(wàn)人因此失去生命，其中95%的病例和96%的死亡發(fā)生在撒哈拉以南非洲地區(qū)。瘧疾不僅嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，還對(duì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成巨大阻礙，每年導(dǎo)致該地區(qū)約120億美元的經(jīng)濟(jì)損失。今天，就讓我們深入了解瘧疾的現(xiàn)狀、抗瘧藥物的研發(fā)進(jìn)展，以及未來(lái)面臨的挑戰(zhàn)與希望。

       1、現(xiàn)有抗瘧療法及耐藥困境

       （1）常用藥物與療法

       當(dāng)前，治療非重癥惡性瘧原蟲(chóng)瘧疾，主要依靠以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法（ACTs）。其中，蒿甲 醚 - 苯芴醇（artemether lumefantrine，AL）在非洲市場(chǎng)占據(jù)了75%的份額，青蒿琥酯 - 阿莫地喹（artesunate amodiaquine）則作為二線選擇，擁有24%的市場(chǎng)占有率。這些藥物在一定程度上有效控制了瘧疾的發(fā)展，但它們也面臨著日益嚴(yán)峻的耐藥問(wèn)題。除了ACTs，還有雙氫青蒿素 - 哌喹（dihydroartemisinin piperaquine，DHA - PPQ）、阿托伐醌 - 氯胍（atovaquone proguanil，Malarone）等藥物組合，但使用相對(duì)較少。對(duì)于重癥瘧疾，靜脈注射青蒿琥酯（artesunate）是首選治療方法，金雞納霜（quinine）也可作為替代選擇。而針對(duì)間日瘧原蟲(chóng)瘧疾的根治，氯喹（Chloroquine）與伯氨喹（primaquine）或他非諾喹（tafenoquine）的聯(lián)合使用是常見(jiàn)方案；孕期間歇性預(yù)防治療則采用磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine，SP）；在非洲的季節(jié)性瘧疾高發(fā)地區(qū)，對(duì)于6個(gè)月至5歲（部分國(guó)家至10歲）的兒童，每月使用SP和阿莫地喹進(jìn)行季節(jié)性瘧疾化學(xué)預(yù)防（SMC）（圖1）。

       （2）藥物耐藥性問(wèn)題

       瘧原蟲(chóng)耐藥問(wèn)題由來(lái)已久，20世紀(jì)初有對(duì)奎 寧耐藥的報(bào)告，50年代起氯喹和SP耐藥性在瘧疾流行區(qū)擴(kuò)散，致死亡人數(shù)上升。21世紀(jì)ACTs雖為一線療法，但耐藥問(wèn)題仍存。東南亞大部分地區(qū)DHA - PPQ因耐藥失效，非洲大陸AL雖仍有效，但盧旺達(dá)已現(xiàn)青蒿素部分耐藥，烏干達(dá)惡性瘧原蟲(chóng)臨床分離株對(duì)咯萘啶（pyronaridine）和DHA敏感性降低，這些耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重威脅全球瘧疾防控成效。

圖1.在瘧原蟲(chóng)生命周期下的瘧疾治療

來(lái)源：出自參考文獻(xiàn)【1】

       2、抗瘧藥物研發(fā)進(jìn)展

       （1）傳統(tǒng)與現(xiàn)代的研發(fā)策略

       在抗瘧藥物研發(fā)的漫長(zhǎng)歷程中，傳統(tǒng)策略主要包括從天然產(chǎn)物中分離和修飾活性成分，以及篩選化合物庫(kù)、設(shè)計(jì)已知靶點(diǎn)抑制劑等。然而，這種基于天然產(chǎn)物的研發(fā)方式面臨著諸多挑戰(zhàn)，如供應(yīng)不穩(wěn)定、成分多變、生物測(cè)定引導(dǎo)分餾后復(fù)雜混合物相關(guān)的實(shí)際挑戰(zhàn)。此外，對(duì)現(xiàn)有天然產(chǎn)物進(jìn)行改進(jìn)以克服耐藥性的難度較大，這使得研發(fā)人員不得不尋求新的方法。

       隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代抗瘧藥物研發(fā)主要采用表型篩選和基于靶點(diǎn)和虛擬藥效團(tuán)的方法。

       表型篩選：通過(guò)對(duì)全細(xì)胞寄生蟲(chóng)培養(yǎng)進(jìn)行大規(guī)?；瘜W(xué)庫(kù)篩選，可發(fā)現(xiàn)具有新穎作用模式的化合物，許多在研藥物由此發(fā)現(xiàn)，但靶點(diǎn)未知會(huì)給后續(xù)優(yōu)化帶來(lái)困難。

       基于靶點(diǎn)和虛擬藥效團(tuán)方法：基于靶點(diǎn)的方法可開(kāi)發(fā)新的生化測(cè)定，合理設(shè)計(jì)化合物，但可能成本高且存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)；虛擬篩選雖初期成本低，但需大量后續(xù)工作確認(rèn)化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合及對(duì)寄生蟲(chóng)的功能抑制，目前尚未產(chǎn)生具有強(qiáng)細(xì)胞活性的新化合物。

       （2）新靶點(diǎn)及治療藥物

       為了開(kāi)發(fā)更有效的抗瘧藥物，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些具有潛力的靶點(diǎn)，如細(xì)胞色素B（CytB）、二氫蝶酸合成酶（DHPS）、二氫葉酸還原酶 - 胸苷酸合成酶（DHFR - TS）和血紅素等，這些都是已有的臨床驗(yàn)證靶點(diǎn)（圖2）。此外，還有一些較新的靶點(diǎn)，如ATP酶4（ATP4）、延伸因子2（eEF2）、脯氨酰tRNA合成酶（PRS）和磷脂酰肌醇4 - 激酶（PI4K）等。

圖2.具有臨床驗(yàn)證的抗瘧靶點(diǎn)

來(lái)源：出自參考文獻(xiàn)【1】

       在抗瘧藥物的研發(fā)進(jìn)程中，眾多藥物處于不同的研究階段（圖3），給我們帶來(lái)了新的希望。

       患者探索階段：

       ZY - 19489是一種快速殺傷無(wú)性血液階段寄生蟲(chóng)且耐藥傾向低的化合物，在志愿者感染研究中，其安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗瘧活性表現(xiàn)優(yōu)異，支持其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       ferroquine是一種含二茂鐵基環(huán)的4 - 氨基喹 啉類(lèi)藥物，具有快速殺傷和長(zhǎng)半衰期的特點(diǎn)，與ZY - 19489組合使用，有望實(shí)現(xiàn)兒童瘧疾的單劑量治療，為應(yīng)對(duì)ACTs耐藥性提供了潛在解決方案。

       cabamiquine對(duì)寄生蟲(chóng)無(wú)性肝、血和性階段均有活性，但其耐藥性發(fā)展較快，因此與咯萘啶聯(lián)用，以增強(qiáng)療效并延緩耐藥性的產(chǎn)生。

       ganaplacide對(duì)無(wú)性肝、血和性階段的惡性瘧原蟲(chóng)均有強(qiáng)效作用，與優(yōu)化配方的苯芴醇聯(lián)用，在臨床研究中取得了積極結(jié)果，有望成為自2000年以來(lái)首個(gè)非ACT治療藥物。

       cipargamin可使寄生蟲(chóng)僵化并快速清除，對(duì)傳播阻斷也有效，但由于存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)，目前正在探索注射用新配方，以確保其長(zhǎng)期有效性。

       臨床I期階段：

       atoguanil是阿托伐醌 - 氯胍的新配方，旨在提高藥物的療效和安全性。

       MMV688533是通過(guò)基于同源性的篩選策略發(fā)現(xiàn)的TCP - 1候選藥物，其作用機(jī)制雖尚未完全明確，但耐藥風(fēng)險(xiǎn)低，在實(shí)驗(yàn)室條件下難以產(chǎn)生耐藥性，目前正在進(jìn)行臨床I期研究。

       INE963是諾華發(fā)現(xiàn)的快速殺傷化合物，對(duì)無(wú)性血液階段寄生蟲(chóng)具有高效作用，且耐藥傾向低，近期已進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)，后續(xù)還將在治療組合的II期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

       臨床前階段：

       共有11種候選小分子和1種抗體正在深入研究。其中，

       MMV183是一種抑制AcAS的抗代謝物，具有顯著的傳播阻斷和無(wú)性血液階段活性；

       GSK701是酰基輔酶A合成酶ACS10和ACS11的新型抑制劑，具有TCP - 1活性特征；

       WM382和BRD5018分別是 plasmepsins IX和X以及FRS的抑制劑，具有多階段活性，對(duì)寄生蟲(chóng)的多個(gè)生命周期階段均有作用；

       SC83288是一種新型注射候選藥物，用于治療重癥瘧疾，但其作用機(jī)制尚不清楚；

       GSK484和IWY357是通過(guò)表型篩選發(fā)現(xiàn)的快速殺傷化合物，具有低耐藥傾向，雖然其結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制尚未公布，但在抗瘧藥物研發(fā)中具有潛在價(jià)值；

       MMV371是阿托伐醌前藥，ELQ - 331是ELQ - 300的口服前藥，兩者均通過(guò)抑制寄生蟲(chóng)CytB發(fā)揮作用；

       S011 - 1793是下一代4 - 氨基喹 啉，能夠克服氯喹和PPQ耐藥性；

       MMV1793609是PfATP4抑制劑，具有低劑量高效的特點(diǎn)，是2022年發(fā)現(xiàn)的備選藥物。

圖3.抗瘧藥物研發(fā)進(jìn)展和研發(fā)管線。

來(lái)源：出自參考文獻(xiàn)【1】

       3、抗瘧之路的未來(lái)挑戰(zhàn)與展望

       瘧疾防控工作面臨著諸多復(fù)雜的挑戰(zhàn)，瘧原蟲(chóng)耐藥機(jī)制研究復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)室研究多基于單基因變化，但實(shí)際臨床分離株往往涉及多個(gè)突變，且寄生蟲(chóng)遺傳背景對(duì)耐藥性產(chǎn)生的影響機(jī)制尚不明確，不同地區(qū)瘧原蟲(chóng)的遺傳差異也導(dǎo)致耐藥性表現(xiàn)和傳播方式各異。此外，藥物遞送與藥代動(dòng)力學(xué)也存在難題，例如長(zhǎng)效注射劑面臨療效持續(xù)時(shí)間、體積和安全性等挑戰(zhàn)，不同人群對(duì)藥物代謝和反應(yīng)的差異也增加了研發(fā)復(fù)雜性......

       盡管挑戰(zhàn)重重，但過(guò)去15年在瘧疾防控方面取得了一定成果，新靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，候選藥物進(jìn)入研發(fā)管線，新治療方法如首個(gè)瘧疾疫苗獲批問(wèn)世。這些成績(jī)的取得離不開(kāi)全球各方的緊密合作，未來(lái)仍需進(jìn)一步加強(qiáng)合作，整合資源、加大研發(fā)投入、鼓勵(lì)創(chuàng)新，通過(guò)共享數(shù)據(jù)、技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)加速抗瘧藥物研發(fā)進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)瘧疾的有效控制和消除。瘧疾防控是全球性持久戰(zhàn)，每一次突破都使我們向戰(zhàn)勝瘧疾的目標(biāo)更近一步，我們應(yīng)共同關(guān)注和支持抗瘧工作，期待人類(lèi)能早日擺脫瘧疾威脅。

       參考文獻(xiàn)

       [1]Siqueira-Neto, Jair L et al. “Antimalarial drug discovery: progress and approaches.” Nature reviews. Drug discovery vol. 22,10 (2023): 807-826. doi:10.1038/s41573-023-00772-9

       [2]Carter, Richard, and Kamini N Mendis. “Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria.” Clinical microbiology reviews vol. 15,4 (2002): 564-94. doi:10.1128/CMR.15.4.564-594.2002

       [3]Rasmussen, Charlotte et al. “Current and emerging strategies to combat antimalarial resistance.” Expert review of anti-infective therapy vol. 20,3 (2022): 353-372. doi:10.1080/14787210.2021.1962291