氧化風(fēng)暴：如何利用ROS對抗腫瘤

       活性氧（ROS）是生物體系中短暫但必需的分子，它們由復(fù)雜的分子機制生成和消除。氧化還原平衡的破壞與多種人類疾病有關(guān)，尤其是在癌癥中，ROS水平的增加與腫瘤的發(fā)展和進展密切相關(guān)。通過調(diào)節(jié)細胞的氧化還原狀態(tài)，靶向ROS及其調(diào)節(jié)機制被認為是一種有前景的癌癥治療策略。最近在這一領(lǐng)域取得了重大進展，包括發(fā)現(xiàn)影響腫瘤細胞代謝和腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的新氧化還原信號通路，以及ROS在生物分子相分離中的調(diào)節(jié)作用。在探索癌癥干細胞的氧化還原調(diào)控、ROS在決定細胞命運中的作用以及針對ROS的新型抗癌藥物方面也取得了進展。在這里，我們討論了這些研究進展及其對癌癥治療和藥物發(fā)現(xiàn)的影響，以及新興概念、悖論和未來前景。

       1、癌癥中的氧化還原信號

       在癌癥中，氧化還原信號是指活性氧（ROS）在細胞內(nèi)產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)過程，以及它們?nèi)绾斡绊懠毎纳砗筒±頎顟B(tài)。ROS在生物體系中是短暫但必需的分子，它們通過精細平衡的分子機制生成和消除。ROS在癌癥中的多重作用及其對腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，具體包括以下幾個方面（圖1）：

       （1）ROS對蛋白質(zhì)功能的直接影響

       ROS通過氧化半胱氨酸和蛋氨酸殘基，直接對蛋白質(zhì)進行翻譯后修飾（PTM），影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、相互作用、定位以及與DNA和RNA的結(jié)合能力，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的變更。這些變化進一步觸發(fā)組蛋白和DNA的表觀遺傳修飾，如甲基化、乙?；?、S-谷胱甘肽化等，影響基因的轉(zhuǎn)錄過程。ROS還能誘導(dǎo)RNA修飾，如甲基化和堿基氧化，這些修飾影響RNA的穩(wěn)定性和翻譯效率。

       （2）ROS對代謝途徑的調(diào)控

       ROS通過激活或抑制氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子以及修飾關(guān)鍵代謝酶，調(diào)節(jié)細胞的關(guān)鍵代謝途徑。ROS誘導(dǎo)的線粒體功能障礙會導(dǎo)致更多的ROS產(chǎn)生，形成癌細胞中ROS生成的惡性循環(huán)。線粒體膜相關(guān)蛋白BCL-2作為一種非規(guī)范的抗氧化蛋白，有助于維持氧化還原平衡。

       （3）ROS在腫瘤微環(huán)境中的作用

       TME中產(chǎn)生的ROS通過多種機制激活癌細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞中的NF-κB和AP-1等氧化還原敏感通路。這些激活的通路導(dǎo)致炎癥細胞因子的釋放，引發(fā)慢性炎癥。癌細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞釋放的炎癥細胞因子進入循環(huán)系統(tǒng)，影響遠處器官，如肌肉和脂肪組織。這些細胞因子與肌肉細胞中的受體相互作用，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，激活NF-κB/FOXO等轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致代謝改變、蛋白質(zhì)降解和肌肉萎縮。

       ROS在癌癥中具有多方面作用，包括對蛋白質(zhì)功能的直接影響、對代謝途徑的調(diào)控，以及在腫瘤微環(huán)境中的作用，這些作用通過復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)影響腫瘤的發(fā)展和治療響應(yīng)。

圖1. ros介導(dǎo)的信號過程、與代謝的串擾以及對腫瘤微環(huán)境和免疫功能的影響

       2、ROS在癌癥免疫中的作用

       活性氧（ROS）在癌細胞和免疫系統(tǒng)中扮演著復(fù)雜的角色，其影響取決于ROS的濃度。適度的ROS水平可以刺激免疫細胞，增強它們的代謝活動和細胞因子的產(chǎn)生，這對于免疫反應(yīng)是有益的。然而，當ROS的濃度過高時，它們就會從幫手變成敵人，對免疫細胞產(chǎn)生抑制作用。癌細胞通常會制造出比正常細胞更多的ROS，并且還會分泌一些能夠抑制免疫系統(tǒng)的分子，比如PD-L1和乳酸鹽。這些因素共同作用，使得癌細胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。此外，一些成纖維細胞通過產(chǎn)生大量的谷胱甘肽（GSH），幫助癌細胞抵抗氧化壓力，這使得癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

       在腫瘤微環(huán)境中，如果ROS過多，它們會破壞關(guān)鍵的免疫分子，妨礙樹突狀細胞和T細胞之間的正常通信，這是激活免疫反應(yīng)的重要步驟。此外，ROS還會偏愛那些具有較強抗氧化能力的免疫抑制細胞，如M2型巨噬細胞、髓源性抑制細胞和調(diào)節(jié)性T細胞，這些細胞的存在會進一步削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊。最為嚴重的是，當ROS的濃度達到很高水平時，它們可以導(dǎo)致免疫細胞的死亡。這是因為ROS能夠引起DNA的突變和線粒體的損傷，這些損傷會導(dǎo)致細胞代謝出現(xiàn)問題，并產(chǎn)生更多的ROS，形成一個惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細胞的損傷和死亡。因此，ROS在腫瘤微環(huán)境中的作用是一把雙刃劍，它們既可以促進免疫反應(yīng)，也可能抑制免疫反應(yīng)，甚至導(dǎo)致細胞的死亡（圖2）。

圖2.活性氧對腫瘤和免疫細胞功能的分級劑量效應(yīng)

       3、ROS在相分離中的作用

       ROS在細胞內(nèi)通過多種途徑影響物質(zhì)的相分離，這是一種細胞內(nèi)物質(zhì)自發(fā)聚集形成不同區(qū)域的現(xiàn)象。ROS能夠通過氧化特定的蛋白，比如青霉素結(jié)合蛋白1（Pbp1）中的蛋氨酸，來啟動細胞的自噬過程，這是一種清理細胞內(nèi)部廢物的機制。在面臨氧化壓力時，細胞會形成一種叫做應(yīng)激顆粒（SG）的結(jié)構(gòu)，它能夠隔離正在翻譯的核糖體和mRNA，防止它們被過度氧化。ROS的水平如果過高，這種保護機制會受到抑制。細胞還會形成一種叫做加工體（P-body）的結(jié)構(gòu)，它接收來自SG的受損蛋白質(zhì)和RNA，并將其降解，而未受損的部分則可以被重新利用。ROS促使細胞形成脂滴，這些小滴能夠吸收可能對細胞膜造成損害的多不飽和脂肪酸，從而保護細胞膜不受脂質(zhì)過氧化的侵害。在缺氧條件下，細胞會形成一種稱為糖酵解體（G體）的結(jié)構(gòu)，集中糖酵解酶和代謝物，以提高能量產(chǎn)生的效率。ROS還能通過促進p62體的形成來激活抗氧化反應(yīng)，這是一種細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，能夠釋放出抗氧化的關(guān)鍵因子NRF2，從而幫助細胞抵抗氧化壓力。ROS在細胞內(nèi)通過精細調(diào)控相分離的過程，幫助細胞應(yīng)對氧化壓力，保護細胞結(jié)構(gòu)，并維持正常的代謝活動（圖3）。

圖3. 活性氧在相分離中的作用

       4、癌癥干細胞中的氧化還原信號

       癌癥干細胞（CSCs）的特性受到ROS水平的精細調(diào)控。低ROS水平有助于CSCs保持靜止和干細胞特性，而ROS水平上升則推動它們進入活躍的增殖狀態(tài)。在靜止狀態(tài)，線粒體活動減少，ROS生成降低，保護CSCs免受氧化損傷。然而，當CSCs轉(zhuǎn)向增殖狀態(tài)時，ROS水平升高，激活抗氧化反應(yīng)，如NRF2途徑，這不僅幫助CSCs抵抗氧化壓力，也可能導(dǎo)致對化療藥物的耐藥性。CSCs在靜止和活躍狀態(tài)間的靈活轉(zhuǎn)換，對癌癥的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)起著關(guān)鍵作用（圖4）。

圖4. 腫瘤干細胞中的ROS應(yīng)激適應(yīng)及其在轉(zhuǎn)移和治療抵抗中的作用

       5、癌癥中靶向ROS的策略

       在腫瘤微環(huán)境中，各種細胞包括癌細胞、癌癥干細胞、癌癥相關(guān)成纖維細胞等，它們的生存都依賴于一種叫做氧化還原穩(wěn)態(tài)的平衡狀態(tài)。這個狀態(tài)涉及到活性氧（ROS）的生成和消除，如果這個平衡被打破，比如ROS過多或過少，都會對癌細胞的生存和對藥物的反應(yīng)產(chǎn)生顯著影響。為了治療癌癥，科學(xué)家們正在研究一些氧化還原調(diào)節(jié)策略，這些策略的目標是精細調(diào)控ROS的水平。具體來說，這些策略包括：抑制或激活ROS的生成，比如通過藥物來增加或減少ROS的產(chǎn)生；抑制或再激活細胞的氧化還原適應(yīng)機制，也就是細胞對ROS變化的應(yīng)對能力。每種細胞類型都有一些關(guān)鍵的分子靶點，它們參與調(diào)控ROS的水平和細胞的氧化還原狀態(tài)。通過針對這些靶點，我們可能能夠更有效地殺死癌細胞，或者使癌細胞對化療藥物更敏感（圖5）。

圖5. 腫瘤中靶向ROS的策略

       靶向ROS在癌癥治療中是一個有前景的策略，它能夠為癌癥細胞提供治療選擇性，對正常細胞的毒性相對較低，并能克服某些藥物抗性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，ROS在腫瘤細胞中的信號傳導(dǎo)、與癌癥代謝的聯(lián)系、在腫瘤微環(huán)境和免疫細胞中的作用，以及對mRNA和lncRNA轉(zhuǎn)錄的影響，不僅增進了我們對基本氧化還原生物學(xué)的理解，也為開發(fā)新的治療策略提供了重要見解。

       參考文獻

       [1]Glorieux C, Liu S, Trachootham D, Huang P. Targeting ROS in cancer: rationale and strategies. Nat Rev Drug Discov. 2024 Aug;23(8):583-606. doi: 10.1038/s41573-024-00979-4.

       [2]Liu S, Qiu Y, Xiang R, Huang P. Characterization of H2O2-Induced Alterations in Global Transcription of mRNA and lncRNA. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 3;11(3):495. doi: 10.3390/antiox11030495.

       [3]Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulation of oxidative stress as an anticancer strategy. Nat Rev Drug Discov. 2013 Dec;12(12):931-47. doi: 10.1038/nrd4002.

       [4]Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? Nat Rev Drug Discov. 2009 Jul;8(7):579-91. doi: 10.1038/nrd2803.