心衰藥物-心血管最后戰(zhàn)場的武器較量

       近日《中國心血管健康與疾病報告2023》發(fā)布，中國城市居民和農(nóng)村居民中的心臟病死亡和腦血管病死亡在迅速上升，在2021年心臟病死亡都已經(jīng)成為致死率首要原因。相對惡性腫瘤20年增長率反倒沒有心腦血管相關(guān)疾病高，基本沒有大的增長?！读~刀》（The Lancet）發(fā)表GBD 2021分析，2021年全球年齡標化死亡的主要原因首位是缺血性心臟病。

       而心血管疾病是潛在心衰患者，目前中國人數(shù)超過3.3億人，心衰是心血管疾病終末階段，老齡化+慢性疾病高發(fā)背景下，心衰患者預計未來將持續(xù)。醫(yī)療水平提升，慢性疾病存活期延長，帶來了更大的心衰患病風險，全球心衰負擔未來將不斷加重。

       1.心衰疾病特征和分類

       心衰可分為急性心衰、慢性心衰。左心室射血分數(shù)（LVEF）是衡量心臟功能的指標，表示左心室每次收縮時泵出血液的多少，依此又可以將心衰分為三種類型：射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF），其特征是心臟在收縮階段充分射出富氧血液的能力受到影響，LVEF≤40%；射血分數(shù)輕度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分數(shù)在41%至49%之間的患者；射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF），特征是心臟僵硬，使得左心室無法充分松弛以補充血液，從而導致充盈異常，LVEF≥50。我國心衰患病率呈逐年升高趨勢，目前患病率1.3%，現(xiàn)患人數(shù)達1370萬，其中射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分別為0.7%、0.3%和0.3%。

       HFmrEF和HFpEF人群不斷增長，很快成為心衰住院患者中的大多數(shù)。該類患者住院率和死亡率與HFrEF患者相似，一半以上的患者在 5 年內(nèi)死亡。不同心衰人群的治療需求存在差異，且針對HFmrEF的隨機臨床試驗相對較少，而HFpEF則因基礎心血管疾病不同及合并癥多樣，導致患者病理生理機制差異較大，臨床管理極具挑戰(zhàn)，且經(jīng)研究證實可改善心血管結(jié)局的藥物治療非常有限。例如，基于相關(guān)研究，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和ARNI僅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院風險；TOPCAT研究顯示，螺內(nèi)酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏驟停和心衰住院的復合終點，僅在亞組分析中提示可降低心衰住院風險。

       心衰是一個極為復雜的疾病，其病理生理機制涉及多個方面，包括心肌細胞的功能異常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂、血流動力學的改變等。同時，心衰患者的個體差異也十分顯著，心衰可能因多種并發(fā)癥而變得復雜，半數(shù)以上的患者同時患有肥胖、慢性腎臟病、糖尿病、高血壓或房顫等疾病。心衰的癥狀可能包括頭暈、氣短、疲勞、睡眠障礙、胸部不適、水腫（腳和腿腫脹）以及慢性咳嗽或氣喘。心衰的危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死和冠狀動脈疾病。心衰機制的復雜性以及引起的并發(fā)征造成治療藥物研發(fā)的復雜性。

       2.心衰藥物臨床試驗終點

       心衰藥物臨床試驗終點的選擇至關(guān)重要。20世紀70年代，心衰的治療藥物僅限于洋地黃和利尿劑，臨床主要終點是癥狀的改善。20世紀90年代末的大規(guī)模試驗顯示，β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑以及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑（SGLT2i）對HFrEF患者的生存有益，發(fā)現(xiàn)在改善癥狀、功能和運動耐力、住院率和安全性方面的效果是一致的。而在以往使用地 高 辛、米立農(nóng)等正性肌力藥物的研究中，雖然其可改善血流動力學特征、癥狀和運動耐力，但死亡率等不良結(jié)局的發(fā)生風險增加。

       隨著人們認識到心衰住院是死亡率、疾病嚴重程度和醫(yī)療負擔的最重要標志之一，在近期的心衰臨床試驗中，心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的復合終點作為臨床試驗主要終點。心衰藥物臨床試驗中常常使用"時間-事件"的方法和復合終點。一般來說,對于復合終點，各個成分的權(quán)重相等。但由于非致命事件往往比死亡發(fā)生更頻繁，較不嚴重的結(jié)局(如住院)相對于較嚴重的結(jié)局(如死亡)對復合終點的驅(qū)動程度更大。因此,各個組成的相對重要性權(quán)重方法必須得到優(yōu)化。至關(guān)重要的是，在復合終點中，死亡率增加等安全結(jié)局不應被發(fā)病率或住院率的改善所稀釋或掩蓋。

       2018年4月19日國家藥監(jiān)局頒布《急性心力衰竭治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》，規(guī)定療效終點指標一般根據(jù)短期或長期療效指標的變化來評估藥物療效。短期（從數(shù)小時到數(shù)天）療效指標主要包括癥狀（呼吸困難）及體征的變化情況。急性心力衰竭患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）較高，是最主要的有效性終點，其他有效性指標還包括心衰惡化及因心衰惡化再次入院率、院外生存天數(shù)（存活且未住院的天數(shù)），以及NT-proBNP等生物學標志物（目前生物學標志物作為替代指標的價值尚未被證實）。2023年10月30日國家藥監(jiān)局發(fā)布《治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，規(guī)定慢性心衰的主要治療目標是降低心血管死亡率以及預防臨床狀態(tài)惡化和住院，這些目標應作為慢性心衰新藥開發(fā)的主要療效評價指標。在特定患者人群中，心功能改善也可以作為主要療效評價指標。改善慢性心衰患者的心功能、緩解癥狀和改善生活質(zhì)量具有重要意義，但因這些指標測定難度更大且重現(xiàn)性較差，只有在達到主要治療目標的情況下，才能合理解讀這些指標。血流動力學指標的改善（如左心室射血分數(shù)、左心室重構(gòu)和生物標志物）通常作為支持性療效證據(jù)。

       2019年6月27日FDA發(fā)布《心衰藥物開發(fā)指南草案》指出，當前，F(xiàn)DA在批準一個心衰新藥時，都會要求申請人提交這個藥物在致死性方面的評估結(jié)果。但FDA指出，盡管改善生存結(jié)局對于一個心衰藥物意義重大，但并不要求申請人必須證明一個藥物在改善心衰患者生存方面的益處，而是希望申請人有足夠多的證據(jù)能夠確保藥物不會增加死亡風險。FDA同時在指南文件中澄清說：死亡數(shù)據(jù)可以作為一個心衰新藥臨床試驗的主要終點，或者安全性終點。當FDA基于藥物對患者癥狀或機能的改善而做出審批決定時，F(xiàn)DA會根據(jù)其他3個因素來判定申請人是否需要額外提交藥物死亡效應方面的數(shù)據(jù)：

       1）在藥理機制相似的藥物中發(fā)現(xiàn)有死亡或其他安全性事件。

       2）試驗設定有藥物暴露時間

       3）該藥物在與心衰高度相關(guān)人群亞組中發(fā)現(xiàn)有死亡或其他安全性事件。

       盡管FDA承認生活質(zhì)量和發(fā)病率可以作為藥物療效的標志，然而檢測工具是不完 美的，生活質(zhì)量的評分是主觀的，以往的研究表明KCCQ評分和其他的終點（如6分鐘步行距離、利鈉肽水平）是弱相關(guān)性的。

       3.心衰藥物近年研發(fā)進展

       心衰藥研發(fā)經(jīng)歷頻繁折戟，早期獲批藥物主要針對射血分數(shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF）。2021年 2月16日，沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥^®）獲得美國FDA治療慢性心力衰竭的擴展適應癥批準，成為全球首 個獲批用于依據(jù)指南明確診斷的兩種主要心力衰竭類型的治療藥物。適應人群既包括射血分數(shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF），也包括許多射血分數(shù)保留的心力衰竭患者（HFpEF）。FDA基于PARAGON-HF研究數(shù)據(jù)的再分析以及其他相關(guān)證據(jù)批準該適應癥的擴展，實際該研究結(jié)果顯示相比纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦使心血管死亡和心力衰竭住院的主要終點事件風險降低13%，但差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.87，95%CI：0.75~1.01；P=0.06）。沙庫巴曲纈沙坦對心血管死亡（HR=0.95，95%CI: 0.79~1.16）或總死亡（HR=0.97，95%CI：0.84~1.13）沒有明顯益處。預設的亞組分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦可降低部分LVEF為45%~57% 患者（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95）和女性患者（RR=0.73，95%CI：0.59~0.90）的心力衰竭再住院風險?？赡蹻DA為了解決當時HFpEF患者無藥可醫(yī)局面批準沙庫巴曲纈沙坦適應癥擴展，適應癥標簽也指出對于左室射血分數(shù)（LVEF）低于正常值的患者，其獲益最為明顯，沙庫巴曲纈沙坦曾備受爭議。諾華2023年財報Entresto（諾欣妥）銷售額破60億美元，中國區(qū)業(yè)績增長17%。

       心衰藥物治療"金三角"長期占據(jù)HFrEF治療一線不動搖，SGLT-2i問世打破了這一平衡。EMPEROR-reduced試驗和DAPA-HF試驗分別證實SGLT-2i藥物恩格列凈和達格列凈可以降低HFrEF(≤40%)患者心血管復合事件風險，改善其長期預后，振奮結(jié)果引來巨大關(guān)注，隨即不久被寫入ESC最新心衰指南，與β受體阻滯劑，ACEI/ARB/ARNI，MRA組成HFrEF心衰一線新四聯(lián)用藥。不僅如此，2021年EMPEROR-Preserved試驗率先證實恩格列凈可以顯著降低LVEF＞40%心衰患者主要復合終點事件發(fā)生率21%，該研究首次證實藥物治療可改善HFpEF患者人群預后，具有里程碑式意義。DELIVER試驗則是達格列凈向HFpEF治療發(fā)起的挑戰(zhàn)，幸運的是其同樣取得陽性結(jié)果，降低HFpEF主要終點事件風險18%，證實SGLT-2i藥物在HFpEF治療領域的效果。在LVEF＞60%與LVEF＜60%心衰人群中達格列凈均取得相似臨床獲益，這與恩格列凈隨LVEF升高治療獲益有所減弱趨勢截然不同。進一步研究發(fā)現(xiàn)，EMPEROR-Preserved中與對照組相比全因死亡率和心血管死亡率沒有差異，KCCQ評分、生活質(zhì)量沒有變化，利鈉肽水平變化很小，突出當前臨床試驗的終點選擇面臨的挑戰(zhàn)。

       近期幾個重磅藥物公布心衰臨床三期達到主要終點，諾和諾德經(jīng)歷近10年前利拉魯肽心衰臨床試驗的失敗，終于換道用于HFpEF患者，在STEP HFpEF試驗證實，與安慰劑相比，司美格魯肽2.4mg組的KCCQ-CSS 評分（評分越高，病癥越輕）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分鐘步行距離提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP顯著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。2024年8月31日諾和諾德發(fā)布了四項隨機、安慰劑對照試驗（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）事后匯總分析結(jié)果，司美格魯肽降低了心血管死亡或心力衰竭事件復合終點的風險達31%，其中有5.4%（n=103/1914）的司美格魯肽組患者發(fā)生事件，而安慰劑組則有7.5%（n=138/1829）患者發(fā)生事件，兩組間具統(tǒng)計學顯著差異（HR=0.69，95% CI：0.53-0.89；p=0.0045）。2024年9月20日，諾和諾德宣布2.4mg Wegovy（司美格魯肽）獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）推薦批準用于治療肥胖相關(guān)射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF），神藥再續(xù)傳奇。CHMP此次推薦批準主要是基于兩項III期研究（STEP HFpEF和STEP HFpEF-DM）的積極結(jié)果。該藥物是第一款被推薦批準用于治療心衰的GLP-1藥物。司美格魯肽和替爾泊肽展開全面的較量。因為不久之前的8月1日，禮來公司宣布替爾泊肽治療射血分數(shù)保留心衰合并肥胖患者的三期臨床SUMMIT達到主要終點，這標志著替爾泊肽在心衰治療領域的重要進展。與安慰劑相比，替爾泊肽注射液能顯著降低肥胖射血分數(shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者發(fā)生心衰相關(guān)事件的風險38%。9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究詳細結(jié)果在2024年歐洲心臟病學會年會（ESC）發(fā)布，結(jié)果表明：與安慰劑相比，非奈利酮顯著改善左心室射血分數(shù)（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管結(jié)局。在32個月的中位治療期中，非奈利酮將心血管死亡和總（首次和復發(fā)）心衰事件（定義為心衰住院或心衰急診）的主要復合終點風險顯著降低16%（相對風險降低，RR為0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。非奈利酮成為首 個在III期研究中被證實對常見心衰有確切心血管療效的MR拮抗劑?；谏鲜龇e極結(jié)果，公司計劃與美國FDA 討論遞交監(jiān)管申請，擴展非奈利酮的適應癥。值得注意的是該研究中心血管死亡和全因死亡的降幅均沒有達到統(tǒng)計學意義，心衰惡化事件（無論按照全部事件計算還是按照首次事件計算）和心血管死亡的復合終點均具有統(tǒng)計學意義，而其他次要終點，如KCCQ-TSS、NYHA、腎臟復合終點、全因死亡的改變，均無統(tǒng)計學意義，進一步顯示了心衰藥物研發(fā)的復雜性。

       4.展望

       從以往獲批的心衰藥物臨床結(jié)果來看，主要終點獲益絕 對 值不高，很多藥物次要終點無獲益，還存在非常大未滿足的臨床需求。心衰疾病的復雜性、患病人群的復雜性造成臨床試驗研究及結(jié)果的復雜性，對藥物臨床獲益的考量也需要思考，對于病情較重、功能嚴重受限或住院的患者，可能會選擇以生命質(zhì)量取代生命長度 (即一種藥物治療可能改善癥狀、功能和生活質(zhì)量，但對生存率沒有顯著影響，甚至可能降低生存率)，同時需要減少臨床試驗變異性和提高準確性，而這對檢查方法和工具提出挑戰(zhàn)。期待革命性的心衰治療重磅藥物的到來。

       參考資料

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