PI3K抑制劑劍指膠質(zhì)母細胞瘤，Paxalisib Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結(jié)果積極

       近日， Kazia Therapeutics宣布，旗下PI3K/mTOR抑制劑Paxalisib對比標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）用于膠質(zhì)母細胞瘤的II/III期GBM-AGILE研究取得了積極結(jié)果，達到了總生存期（OS）這一主要終點，非甲基化的新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（NDU）患者的總生存期有臨床意義的改善，受此消息催化，Kazia股價兩天暴漲超6倍。

       具體來看，在GBM-AGILE（NCT03522298）研究的目的是評估Paxalisib作為手術(shù)切除和使用TMZ進行初始化療后的輔助治療藥物，在新診斷的MGMT啟動子未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二階段推薦劑量（RP2D）、藥代動力學(xué)（PK）和臨床活性，本次試驗共納入了313名新診斷的MGMT未甲基化和復(fù)發(fā)性GBM患者。

       在有效性方面，對于新診斷的MGMT啟動子未甲基化的GBM患者，Paxalisib組的中位總生存期（OS）為15.54個月，而標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）組為11.89個月，Paxalisib組在總生存期上顯著優(yōu)于SOC組。并且敏感性分析的結(jié)果進一步證實了這一結(jié)果，Paxalisib組和SOC組的中位總生存期分別為15.54個月和11.70個月。

       而對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者，結(jié)果并不相同。Paxalisib組和SOC組的中位總生存期分別為8.05個月和9.69個月。因而對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，Paxalisib還需進一步的探索和改進。

       在安全性方面，Paxalisib組未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，患者耐受性良好。

       總結(jié)來說，對于新診斷的MGMT啟動子未甲基化的GBM患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)療法獲益有限，但Paxalisib已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法的潛力，有望為這類患者帶來新的替代治療方案。

       Paxalisib是一款具有高效血腦屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制劑劑。該藥在2018年2月被美國FDA授予膠質(zhì)母細胞瘤的“孤兒藥”稱號，并在2020年8月被授予膠質(zhì)母細胞瘤的快速通道指定。2022年7月，該藥被授予罕見兒科疾病認(rèn)定(RPDD)，用于治療罕見高侵襲性兒童腦癌中的非典型橫紋肌瘤或畸形肌瘤(AT/RT)患者。2016年Novogen（Kazia前身）從基因泰克方面獲得該藥物的授權(quán)，此外，2021年3月29日該公司與先聲藥業(yè)集團有限公司的附屬公司簽署獨家許可協(xié)議，獲得在大中華區(qū)的所有適應(yīng)癥的商業(yè)化開發(fā)權(quán)利。

       值得一提的是，2022年8月1日，Kazia宣布Paxalisib未能滿足進入大型關(guān)鍵GBM臨床試驗第二階段的“預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)”，受此消息影響，該消息一經(jīng)披露后， Kazia的股價大跌近53%，并且陷入了持續(xù)震蕩下跌的泥潭。

       此次膠質(zhì)母細胞瘤的II/III期臨床的成功讓Kazia實現(xiàn)了逆風(fēng)翻盤。

PI3K抑制劑

       PI3K/AKT/mTOR是細胞內(nèi)重要的信號通路之一，在調(diào)節(jié)細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。然而PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活不僅會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，還會引起耐藥性的產(chǎn)生。在乳腺癌、結(jié)直腸癌和血液癌癥等幾乎所有的人類癌癥中，幾乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調(diào)的現(xiàn)象。

       PI3K由三個亞基組成。根據(jù)其不同的結(jié)構(gòu)和特定的底物，PI3K分為3類：I類、II類和III類。I類PI3K是與人類癌癥最相關(guān)的類型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個亞型。II類PI3K和III類PI3K主要控制膜運輸，間接調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。其中，II類PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個亞型，III類PI3K由催化亞基Vps34和調(diào)節(jié)亞基 Vps15組成。

       全球范圍內(nèi)，現(xiàn)共有五款PI3K抑制劑獲批上市，分別為吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳醫(yī)藥（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及諾華（Novartis）的alpelisib（BYL719）。雖然已經(jīng)批準(zhǔn)了五種PI3K抑制劑，但仍有許多關(guān)于耐受性、患者選擇、敏感性標(biāo)記、耐藥性發(fā)展和毒理學(xué)挑戰(zhàn)的未決問題需要解決。相比其他PI3K抑制劑，Paxalisib能夠穿過其他抑制劑幾乎無法穿透的血腦屏障。

腦轉(zhuǎn)移瘤與兒童腦瘤的探索

       最近的研究表明，高達70%的腦轉(zhuǎn)移(BCBM)患者發(fā)生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α (PIK3CA)的致癌改變導(dǎo)致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增強激活，這一通路已被證明促進各種癌癥類型的發(fā)生、發(fā)展和治療抵抗，包括her2陽性乳腺癌。抑制這一關(guān)鍵通路是治療BCBM的一種有吸引力的策略。盡管近年來開發(fā)了許多靶向該通路的抑制劑，但美國FDA尚未批準(zhǔn)PI3K抑制劑用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤。

       2023年7月6日，腫瘤藥物研發(fā)公司Kazia Therapeutics Limited宣布稱，其主導(dǎo)項目Paxalisib已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道認(rèn)定（FTD），用于治療在放療中表達PI3K信號通路突變的固體腫瘤腦轉(zhuǎn)移。

       FDA決定授予FTD的依據(jù)是來自一項正在進行的I期臨床試驗（NCT04192981）的中期分析的臨床數(shù)據(jù)。在該臨床試驗中，原發(fā)腫瘤的腦轉(zhuǎn)移患者接受Paxalisib與放療聯(lián)合治療。該臨床數(shù)據(jù)由臨床試驗的主要研究員Jonathan Yang博士在2022年由神經(jīng)腫瘤學(xué)會（SNO）和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）聯(lián)合組織的CNS臨床試驗和腦轉(zhuǎn)移年會上進行了報告。該試驗中的所有9例可評估患者（100%）對Paxalisib與放療的聯(lián)合治療都有反應(yīng)。已發(fā)表的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)顯示，僅放療的典型反應(yīng)率約為20%~40%。

       腦干膠質(zhì)母細胞瘤（H3K27M DIPG）和彌漫性中線膠質(zhì)母細胞瘤（DMG）是罕見但致命的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，通常發(fā)生于腦干。H3K27M 是一個與惡性腫瘤相關(guān)的基因突變，這種變異在兒童中常見，此突變發(fā)生在組蛋白H3的編碼基因H3F3A（H3.3）或HIST1H3B（H3.1）中，導(dǎo)致第27位賴氨酸（K）被甲硫氨酸（M）替代。這些腫瘤由于位置困難以及其高度侵襲性而難以治療，因此治療選擇有限，預(yù)后通常較差。據(jù)報道，口服小分抗癌療法 ONC201 對確診為復(fù)發(fā)性 H3K27M DMG 患者具有初步臨床療效。

       近日，由多國研究團隊聯(lián)合發(fā)表于Cancer Research題為ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma的文章，主要探討了ONC201與Paxalisib聯(lián)合治療H3K27突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMG）的療效。

       這篇研究文章揭示了ONC201對DIPG細胞的作用機制及其局限性，強調(diào)了PI3K/Akt信號通路在腫瘤耐藥中的關(guān)鍵作用。通過體內(nèi)外實驗，證明了ONC201與Paxalisib聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)，為進一步的臨床試驗提供了重要依據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更有效的DIPG治療方案提供了新的思路。

       參考來源

       1.Jackson ER,et al. Cancer Res. 2023 May 17;OF1-OF17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0186.

       2.Fiani B, Covarrubias C, Onyedimma C, Jarrah R. Neurocytological Advances in the Treatment of Glioblastoma Multiforme. Cureus. 2021 Jul 10;13(7):e16301. doi: 10.7759/cureus.16301. PMID: 34405064; PMCID: PMC8352800.

       3.Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain.N Engl J Med.2018;379(8):722–730.

       Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al.Long-term survival of patients with melanoma with active brain metastases treated with pembrolizumab on a phase II trial.J Clin Oncol.?2019;37(1):52–60.