合成致死后起之秀：潛在first-in-class MAT2A抑制劑獲得2期臨床概念驗(yàn)證

       近日，IDEAYA Biosciences宣布，其在研療法IDE397在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的尿路上皮癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)中取得了積極的臨床數(shù)據(jù)。在18名可評估患者中達(dá)到約39%的總緩解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR），約78%的患者腫瘤縮小。

       3項(xiàng)關(guān)鍵數(shù)據(jù)：

       1.在18名膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌患者中，大概39%的人腫瘤大幅縮小或消失，具體來看，該藥讓1名患者腫瘤全消失，6名患者腫瘤大幅縮小。另有10名患者病情穩(wěn)定。

       2.該藥對患者血液循環(huán)中的癌細(xì)胞也有良好的治療反應(yīng)，ctDNA檢測結(jié)果顯示，16名可評估的患者中，有13人的ctDNA含量減少了50%或更多，這說明血液中癌細(xì)胞被藥物大量殺死。

       3. 關(guān)于安全性，在IDE397 30mg每日一次擴(kuò)展劑量組中，約有5.6%的3級或以上藥物相關(guān)不良事件（AE）和無藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAEs）。未觀察到與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。

       IDE397是IDEAYA公司開發(fā)的一種潛在“first-in-class”的甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（MAT2A）抑制劑，正在作為單藥治療優(yōu)先治療 MTAP 缺失型實(shí)體瘤，以及與安進(jìn)公司在研 MTA 協(xié)同蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(PRMT5)抑制劑 AMG 193 聯(lián)合治療 NSCLC，以及與吉利德公司 Trop-2 定向抗體偶聯(lián)物 Trodelvy 聯(lián)合治療尿路上皮癌。

       合成致死靶點(diǎn)——MAT2A

       甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT，也被稱為SAM合成酶）,在哺乳動物中有三種不同的異構(gòu)體（MATI、MATII和MATIII）負(fù)責(zé)將甲硫氨酸轉(zhuǎn)換成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。SAM作為一種甲基供體分別被DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）和蛋白質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶用于DNA中胞嘧啶殘基和蛋白質(zhì)中賴氨酸殘基的甲基化。MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亞基，在細(xì)胞核中被檢測到，并與染色質(zhì)修飾和重塑蛋白或復(fù)合體的成員相互作用。MAT2A能夠上調(diào)H3K4me2和H3K9me2水平，從而抑制基因表達(dá)。大量研究表明，MAT2A在肝癌，結(jié)腸癌，胃癌以及非小細(xì)胞肺癌等組織中高表達(dá)，因此MAT2A在腫瘤治療中是一個(gè)重要的靶點(diǎn)。

       MTAP是甲硫氨酸補(bǔ)救途徑中的關(guān)鍵酶，MTAP的缺失被認(rèn)為會導(dǎo)致MTA在癌細(xì)胞中積累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）的活性，增加了腫瘤細(xì)胞對進(jìn)一步PRMT5缺失的敏感性。MTAP缺失患者群體估計(jì)占所有實(shí)體瘤的15%，包括大約15%的非小細(xì)胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌及10%的胃癌患者。

       在MTAP缺陷細(xì)胞代謝改變和高M(jìn)TA環(huán)境的背景下，MAT2A調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)SAM水平降低抑制PRMT5活性，從而選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。這些研究為MAT2A抑制劑在MTAP缺陷型癌癥中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

       MTAP-MAT2A合成致死信號通路

       圖片來源：參考來源1

       通過靶向MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A）這一MTAP缺失癌癥的合成致死靶點(diǎn)，有望調(diào)控影響細(xì)胞功能和存活的關(guān)鍵分子，最終減少PRMT5依賴性的mRNA剪接并誘導(dǎo)DNA損傷，從而對MTAP缺失的癌細(xì)胞產(chǎn)生選擇性抗增殖作用。目前，甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（MAT2A）是當(dāng)下備受關(guān)注的“合成致死”領(lǐng)域新靶點(diǎn)，與MTAP缺失腫瘤構(gòu)成“合成致死”效應(yīng)。

       MAT2A小分子抑制劑研發(fā)進(jìn)展

       Agios Pharmaceuticals開發(fā)的AG-270是最早進(jìn)入臨床（NCT03435250）的MAT2A抑制劑，在臨床前該化合物能顯著抑制MTAP缺失的HCT116細(xì)胞內(nèi)SAM的生成和細(xì)胞的體內(nèi)外生長，并具有良好的口服生物利用度、耐受性和選擇性。

       遺憾的是，根據(jù)clinical trails網(wǎng)站信息顯示，其I期臨床試驗(yàn)于2023年4月結(jié)束，當(dāng)前顯示終止?fàn)顟B(tài)。2020年3月25日，根據(jù)Agios與Celgene公司簽訂的2016年全球研究與合作協(xié)議或2016年協(xié)議，Celgene公司拒絕行使其選擇AG-270共同開發(fā)和共同商業(yè)化的權(quán)利。2020年末，法國制藥巨頭Servier已與Agios達(dá)成協(xié)議，將以高達(dá)20億美元的價(jià)格收購Agios臨床研究階段的腫瘤業(yè)務(wù)，其中就包括AG-270項(xiàng)目。目前Agios官網(wǎng)的管線內(nèi)容已沒有了AG-270的身影。

       國內(nèi)方面，石藥集團(tuán)和英矽智能作為國內(nèi)MAT2A賽道領(lǐng)跑企業(yè)，相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入了探索性臨床研究階段。

       SYH2039片是石藥集團(tuán)研發(fā)一款高選擇性MAT2A抑制劑，今年3月，SYH2039片獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療晚期惡性腫瘤。SYH2039是一種高活性MAT2A抑制劑，可選擇性殺傷MTAP缺失型腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對正常細(xì)胞的影響較小。臨床前研究顯示，SYH2039可有效抑制非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多種MTAP缺失型腫瘤細(xì)胞的生長，具有較為優(yōu)異的體內(nèi)外活性，同時(shí)也具有良好的PK特性和安全。SYH2039既可單用，也可與PRMT5二代抑制劑等聯(lián)用協(xié)同增效，構(gòu)成“合成致死”搭檔。

       ISM3412是英矽智能基于人工智能輔助發(fā)現(xiàn)的的一款高選擇性口服小分子MAT2A抑制劑，具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在臨床前研究中，ISM3412在體內(nèi)動物模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的類藥性、低劑量下的強(qiáng)大藥效、良好的溶解性和滲透性，以及優(yōu)良的安全性特征。與第一代MAT2A小分子抑制劑相比，英矽智能的MAT2A小分子抑制劑具有優(yōu)良的治療窗口，有望成為best-in-class藥物。此外，ISM3412不僅具有單藥治療的潛力，臨床前研究中也表現(xiàn)出和化療及PRMT5抑制劑聯(lián)用的協(xié)同作用潛力。目前，ISM3412已在中美雙報(bào)獲批，用于治療MTAP缺失實(shí)體瘤。

       結(jié)語

       根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的信息，MTAP基因缺失的膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌患者通常預(yù)后較差，缺乏有效的治療方案。目前尚無任何針對MTAP缺失的治療方法獲批上市，這類患者亟需新的治療選擇。目前來看，IDE397有望成為治療MTAP缺失型尿路上皮癌和肺癌的首創(chuàng)MAT2A抑制劑。另外，國內(nèi)石藥集團(tuán)、英矽智能和勤浩醫(yī)藥等企業(yè)也在積極布局MAT2A賽道，相關(guān)產(chǎn)品都初步展現(xiàn)了優(yōu)異的藥效。同時(shí)，MAT2A抑制劑與PRMT5抑制劑也具有良好的協(xié)同藥效，在MTAP缺失的腫瘤中發(fā)揮了1+1>2的效果。

       參考來源

       1.Chunzheng Li. et al (2022). Overview of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) as an Anticancer Target: Structure, Function, and Inhibitors. J. Med. Chem. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00395

       2.Yang H B, Xu Y Y, Zhao X N, et al. Acetylation of MAT2A represses tumour cell growth and is decreased in human hepatocellular cancer[J/OL]. Nat Commun, 2015, 6: 6973[2022-09-16]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25925782/. DOI: 10.1038/ncomms7973.

       3.Konteatis Z, Travins J, Gross S, et al. Discovery of AG-270, a first-in-class oral MAT2A inhibitor for the treatment of tumors with homozygous MTAP deletion[J]. J Med Chem, 2021, 64(8): 4430-4449.

       4.De Fusco C, Schimpl M, B?rjesson U, et al. Fragment-based design of a potent MAT2A inhibitor and in vivo evaluation in an MTAP null?xenograft model[J]. J Med Chem, 2021, 64(10): 6814-6826.