天麻素藥理作用研究進展

       天麻素（gastrodin，GAS）是從天麻根莖中提取的小分子活性化合物，化學(xué)名為4-羥基芐醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，是中藥天麻的主要藥理活性成分，存在于自然界中蘭科植物天麻Gastrodia elata Bl.、血紅肉果蘭Cyrtosia septentrionalis及掌裂蘭Dactylorhiza hatagirea中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)下圖所示。

       天麻素化學(xué)結(jié)構(gòu)（來源文獻^[1]）

       現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明天麻素對中樞、血管、免疫、代謝等多種系統(tǒng)的相關(guān)細胞具有調(diào)控作用。臨床主要應(yīng)用于精神失常、癲癇、偏頭痛、腦梗死、眩暈等中樞系統(tǒng)疾病。

       1、神經(jīng)細胞保護作用

       活化的小膠質(zhì)細胞通過產(chǎn)生多種對神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞具有毒性的促炎介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO），在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。天麻素能抑制小膠質(zhì)細胞活化從而減輕神經(jīng)炎癥，因此常用于治療神經(jīng)性疾病。天麻素能抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的表達和促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，通過AT1或AT2受體（血管緊張素Ⅱ受體亞型）促進缺血缺氧后活化的小膠質(zhì)細胞Sirt3的上調(diào)和NOX-2的下調(diào)，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，用于阿爾茨海默病（alzheimer's disease,AD）和帕金森?。╬arkinson's disease,PD）等腦部病變的治療。天麻素制劑還可以通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)和促炎細胞生長因子功能，減輕海馬神經(jīng)元毒性。通過有效提高腦神經(jīng)營養(yǎng)因子的 mRNA 表達，進一步抑制受損神經(jīng)元的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)藥理作用。天麻素在體內(nèi)外實驗中均可通過促進神經(jīng)保護和神經(jīng)修復(fù)表現(xiàn)出抗腦缺血活性，可用于治療腦缺血再灌注損傷。天麻素能抑制小膠質(zhì)細胞活化，發(fā)揮神經(jīng)細胞保護作用，表達出抗缺血活性，也可用于治療新生兒的缺血缺氧癥（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）。天麻素可通過上調(diào)不同舒縮狀態(tài)下血管的血流速度和改善低 ET 狀態(tài)，降低過高的β-內(nèi)啡肽（β-EP）和 NO發(fā)揮抗偏頭痛的作用。此外，天麻素可調(diào)節(jié)遞質(zhì)性氨基酸的含量，抑制谷氨酸的釋放，減弱谷氨酸對受體的刺激，維持興奮性和抑制性氨基酸的動態(tài)平衡，也可以通過抑制酪氨酸蛋白酶A4（EphA4）的表達，調(diào)控細胞形態(tài)及其存活，對抗其誘發(fā)的細胞調(diào)亡、抑制軸突生長、軸突退縮和影響突觸傳遞等，從而對神經(jīng)細胞的毒性損傷具有一定保護作用。

       2、抗炎、鎮(zhèn)痛作用

       天麻素不僅在中樞系統(tǒng)抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮中樞保護作用，還在多種器官中具有抗炎作用，緩解相關(guān)病癥。天麻素可通過抑制炎癥信號通路使膠質(zhì)細胞增殖，調(diào)控炎癥與活化反應(yīng)，能夠抑制糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的炎癥因子的表達，降低 TNF-α和IL-1β 等血清炎癥因子量從而發(fā)揮抗炎作用。天麻素可以提高腎臟中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、血紅素加氧酶-1（HO-1）和同源二聚體黃素酶（NQO1）的活化水平，降低HMGB1、TLR4、RAGE、MyD88和NF-κB等蛋白的表達水平，發(fā)揮明顯的抗炎活性。表明天麻素通過調(diào)節(jié)抗氧化系統(tǒng)和Nrf2信號通路來減輕腎臟氧化應(yīng)激和炎癥。天麻素阻斷酸敏感性離子通道，抑制脊髓突觸電位，預(yù)防慢性炎癥疼痛，還可以通過ERK1/2途徑上調(diào)降鈣素基因相關(guān)蛋白，阻礙疼痛信號傳導(dǎo)，降低小鼠慢性炎癥疼痛。

       3、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥作用

       體外研究證明，天麻苷元是腦細胞膜苯二氮?受體的配基，天麻素鎮(zhèn)靜、催眠的藥理機制可能是天麻素在腦中降解為天麻苷元并存留于腦組織，天麻苷元作為苯二氮?受體的配基作用于苯二氮?受體，通過增強γ-氨基丁酸/苯二氮?受體復(fù)合體的功能，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜等中樞抑制效應(yīng)。小鼠體內(nèi)實驗研究證實，天麻素可以恢復(fù)失眠小鼠腦中的5-羥色胺（5-HT）含量，逆轉(zhuǎn)IL-6、BCL-2、IL-1β蛋白表達以及p-ERK/ERK比值，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。天麻素可以通過減少多巴胺D2受體（D2Rs）的相互作用和增加多巴胺（DA）體系中 DATs 數(shù)量來降低多巴胺含量，在5-HT 體系中通過降低 SERT 含量和間接降低DA 水平來增加5-HT含量，起到鎮(zhèn)靜抗驚厥作用，可用于治療幼兒的圖雷特綜合征。

       4、調(diào)節(jié)糖、脂代謝

       天麻素能促進高密度脂蛋白產(chǎn)生，減少高血脂患者體內(nèi)的總膽固醇含量，抑制低密度脂蛋白的合成，抑制動脈粥樣硬化斑塊的生成，同時增加患者冠狀動脈血流量，改善血液循環(huán)。天麻素還可以通過PI3K/AKT 途徑促進 GATA 結(jié)合蛋白磷酸化，增強 GATA 結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)錄活性，進而提高特異性蛋白酶的表達水平，使細胞表面胰島素受體水平提高，最終改善胰島素抵抗，用于治療2型糖尿病。天麻素可以降低糖尿病患者的血糖、三酰甘油和總膽固醇濃度，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，其機制與降低胞外LDH的活性、減輕高糖對血管內(nèi)皮細胞的損傷有關(guān)。糖尿病易引發(fā)糖尿病性神經(jīng)痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可以抑制大鼠脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元的過度興奮，減輕糖尿病性神經(jīng)痛，其機制與抑制脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)細胞膜短暫性的Na+電流和加速K+電流有關(guān)。

       5、保護心腦血管作用

       心腦血管疾病常見于60歲以上老年群體，主要為高血壓、高血糖和高血脂等。天麻素對心腦血管具有保護作用，一方面可通過改善血流動力學(xué)、降低外周血管阻力、增加動脈血管順應(yīng)性、增加心腦血管血流量和改善患者微循環(huán)等治療動脈硬化等疾??；另一方面，天麻素能夠改善血管內(nèi)活性物質(zhì)，通過上調(diào)血漿內(nèi)皮素（ET）、降低過高的一氧化氮（NO）來治療高血壓等疾病。在研究合成天麻素對心肌細胞搏動和組織化學(xué)變化的影響實驗中發(fā)現(xiàn)，天麻素可使培養(yǎng)心肌細胞的琥珀酸脫氫酶（SDH）、三磷酸腺苷酶（ATP）和乳酸脫氫酶（LDH）活性增強，使心肌細胞搏動頻率加快，收縮力增強，表明天麻素能夠促進心肌細胞能量代謝，且對心肌細胞無損傷。此外，體內(nèi)外實驗均表明天麻素對血小板聚集有抑制作用，僅存在機制上的不同。在體外誘導(dǎo)家兔血小板聚集實驗中，天麻素通過抑制血小板活化因子來抑制血小板聚集。在大鼠體內(nèi)的血小板聚集實驗中，天麻素通過抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)作用從而抑制血小板聚集。

       6、調(diào)節(jié)骨代謝作用

       人的一生中骨骼都在進行著新陳代謝，當(dāng)骨吸收速率長期高于骨形成速率時會發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥。骨代謝過程包括三個階段：破骨細胞的形成和骨吸收；骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化；成骨細胞形成新骨基質(zhì)。體外研究表明，天麻素可通過調(diào)控骨代謝相關(guān)細胞防治骨質(zhì)疏松癥，首先可下調(diào) NFATc1信號通路，抑制破骨細胞成熟；其次可減少活性氧自由基損傷，促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，抑制其向脂肪細胞分化；再次可調(diào)控 NRF2信號通路，減少糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的成骨細胞凋亡及線粒體損傷，并促進成骨細胞的骨形成作用。動物實驗研究結(jié)果顯示，天麻素可顯著減緩去卵巢、糖皮質(zhì)激素或糖尿病誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥，降低血清骨吸收標(biāo)志物水平，保護骨小梁的微觀結(jié)構(gòu)，提高骨密度，增強骨生物力學(xué)性能。

       參考資料

       [1]盧閔,饒佳麗,郭瑜婕,等.天麻素藥理活性及新制劑的研究進展[J].藥品評價,2023,20(08):916-920.

       [2]李云,王志偉,耿巖玲,等.天麻素注射液的藥理機制及臨床應(yīng)用研究進展[J].中國藥房,2016,27(32):4602-4604.

       [3]劉瀟聰,張玉苗,潘亞磊.天麻素藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展[J].中南藥學(xué),2024,22(06):1615-1620.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。