復(fù)宏漢霖「ADC創(chuàng)新」研發(fā)成果亮相World ADC Asia 2024

       復(fù)宏漢霖還以壁報(bào)形式展示了HLX42（EGFR ADC）及HLX43（PD-L1 ADC）的更新臨床前研究數(shù)據(jù)，詳情如下：

       論文題目：

       新型靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的ADC藥物HLX42的臨床前研究，以解決腫瘤患者對(duì)西妥昔單抗（Cetuximab）或EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥問(wèn)題（HLX42: a Novel EGFR-Targeting ADC, for Cetuximab or TKI Resistant Cancer）

       研究背景：

       表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在多種類(lèi)型的實(shí)體瘤中高度表達(dá)，其異常表達(dá)被普遍認(rèn)為是是腫瘤發(fā)生和疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經(jīng)在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對(duì)于因耐藥而導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，仍存在未滿(mǎn)足的臨床需求。目前，靶向EGFR的 ADC 已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，并展示出可接受的安全性和初步臨床活性。然而，由于EGFR在正常上皮組織中廣泛表達(dá)，傳統(tǒng)的EGFR ADC 可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的治療相關(guān)毒性。

       HLX42是新型靶向EGFR的ADC候選藥物，由高度特異性的EGFR人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-I（TopoisomeraseI）抑制劑毒素偶聯(lián)制備而成。HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，不僅僅依賴(lài)于腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞和溶酶體內(nèi)蛋白酶切割，獨(dú)特的作用機(jī)制使得HLX42較同類(lèi)ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

       試驗(yàn)方法：

       圍繞抗原結(jié)合、內(nèi)吞和血漿穩(wěn)定性等能力對(duì)HLX42進(jìn)行了體外評(píng)估；同時(shí)在非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的多種CDX和PDX模型中開(kāi)展HLX42的體內(nèi)藥效試驗(yàn)。

       試驗(yàn)結(jié)果：

       體外評(píng)估證明，HLX42具有與原抗體相似的親和力和內(nèi)吞效率。此外，HLX42在大鼠、食蟹猴和人的血漿中保持穩(wěn)定。

       在體內(nèi)藥效學(xué)研究中，HLX42在對(duì)西妥昔單抗/EGFR TKI/抗PD-1單抗耐藥的多種CDX/PDX模型中展現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤抑制活性：

       在NCI-H1993模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續(xù)給藥三周，其TGI為91.5%，而anti-EGFR Ab-GGFG-Dxd ADC給藥組的TGI%僅為79.8%。類(lèi)似地，在EBC-1模型中，HLX42以8 mg/kg的劑量每周給藥一次，連續(xù)給藥三周，可根除所有病灶。

       距最后一次給藥三周后，8mg/kg劑量的HLX42仍可維持所有小鼠腫瘤完全緩解，而使用anti-EGFR Ab-VC-MMAE ADC的小鼠腫瘤在停藥后重新生長(zhǎng)。此外，在對(duì)奧希替尼單藥響應(yīng)較差的LU3075 肺癌PDX模型中，HLX42可根除所有病灶。在另一個(gè)EGFR外顯子19缺失/T790M/C797S突變、對(duì)奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，HLX42 1mg/kg單次給藥可實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解。

       在該模型中，使用8mg/kg劑量的lgGlinker-payload連續(xù)給藥四周，TGI為58.1%，提示此類(lèi)linker-payload可在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解。

       此外，HLX42在HT29 結(jié)直腸癌 CDX模型和西妥昔單抗和/或PD-1抑制劑耐藥的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 PDX模型中也顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效。在對(duì)大鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行的毒理學(xué)研究中，HLX42 具有良好的安全性。在早期毒理學(xué)研究中，HLX42 在大鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中展現(xiàn)出良好的安全性。

       結(jié)論：

       綜上所述，臨床前數(shù)據(jù)顯示HLX42是一款潛力巨大的EGFR ADC，有望填補(bǔ)晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者的臨床需求，值得進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。

       論文題目：

       靶向PD-L1的ADC藥物HLX43在多種PD-1/PD-L1難治/耐藥模型中的臨床前藥效（HLX43, a PD-L1-Targeting ADC, for Cancer Resistant to PD-1/PD-L1 Blockade）

       研究背景：

       近年來(lái)，以PD-1/PD-L1單克隆抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑促進(jìn)了腫瘤免疫治療的高速發(fā)展，成為腫瘤患者各線(xiàn)治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽(yáng)性患者對(duì)該療法無(wú)響應(yīng)，或者出現(xiàn)耐藥。PD-L1在腫瘤中的高表達(dá)使其成為ADC藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域極具吸引力的靶點(diǎn)，有潛力改變PD-1/PD-L1抑制劑難治/耐藥（R/R）型腫瘤的治療格局。

       HLX43是一款新型PD-L1靶向的ADC候選藥物，由高度特異性的PD-L1人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-I（TopoisomeraseI）抑制劑毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody-ratio,DAR）約為8。HLX43的新型連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，不僅僅依賴(lài)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞和毒素降解作用。獨(dú)特的作用機(jī)制能夠使毒素更加有效的輸送到表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞，而不損傷正常細(xì)胞，從而大大降低毒素在外周組織中非特異性釋放引發(fā)的全身毒性，從而使HLX43較同類(lèi)ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強(qiáng)ADC在實(shí)體腫瘤中的治療效果。

       試驗(yàn)方法：

       圍繞抗原結(jié)合、內(nèi)吞、血漿穩(wěn)定性、免疫毒性等方面對(duì)HLX43進(jìn)行了體外評(píng)估；同時(shí)在乳腺癌CDX及非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌的多種PDX模型中開(kāi)展體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)。

       試驗(yàn)結(jié)果：

       體外評(píng)估證明，HLX43具有與原抗體相似的親和力和內(nèi)吞效率。此外，HLX43在大鼠、食蟹猴和人的血漿中穩(wěn)定性較高。HLX43對(duì)PD-1陽(yáng)性的人類(lèi)抗原呈遞細(xì)胞（APC）無(wú)免疫毒性。

       在體內(nèi)藥效研究中，HLX43在多種PDX模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，并且藥物安全性良好，與對(duì)照組相比各劑量組給藥小鼠體重均無(wú)明顯變化。在MDA-MB-231CDX模型中，每周進(jìn)行HLX43給藥，連續(xù)治療三周后動(dòng)物的腫瘤體積顯著縮小，且藥物未導(dǎo)致小鼠體重下降。與等劑量給藥的anti-PD-L1-GGFG-Dxd和anti-PD-L1-vc-MMAE組相比，HLX43在所有體內(nèi)模型中展現(xiàn)出更優(yōu)異的抗腫瘤效果。在 非小細(xì)胞肺癌PDX模型中，每周進(jìn)行HLX43給藥，連續(xù)給藥三周后，HLX43可誘導(dǎo)腫瘤顯著消退。

       停止治療3周后，8mg/kg劑量的HLX43給藥組仍對(duì)病灶有持久的反應(yīng)。在對(duì)該 PDX 進(jìn)行3周治療后，8mg/kg劑量的IgG-linker-payload 給藥組 TGI 為 61.6%，提示此類(lèi)linker-payload可在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解。在PD-L1表達(dá)（IHC1+）或PD-L1 不表達(dá)（IHC-）的肝細(xì)胞癌PDX模型中，HLX43也能夠誘導(dǎo)腫瘤的顯著消退，并與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（anti-VEGF）抗體呈現(xiàn)出較強(qiáng)的協(xié)同作用。早期毒理試驗(yàn)結(jié)果顯示，HLX43在大鼠和食蟹猴中具有良好的安全性。

       結(jié)論：

       綜上所述，臨床前數(shù)據(jù)顯示HLX43是一款潛力巨大的PD-L1 ADC，有望填補(bǔ)多種晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，尤其是標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞癌患者的臨床需求，值得進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。

       未來(lái)，復(fù)宏漢霖還將繼續(xù)以抗體技術(shù)為核心，加速釋放新型偶聯(lián)技術(shù)發(fā)展動(dòng)能，不斷擴(kuò)充和完善公司創(chuàng)新布局及產(chǎn)品管線(xiàn)，為全球患者帶來(lái)更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新治療方案。