拜耳BAY2927088擬納入突破性治療品種，新型HER2 TKI驚艷亮相2024 ASCO

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作者：江湖之遠來源：CPHI制藥在線

2024-06-14

HER2激活突變占到非小細胞肺癌患者的2-4%，目前還缺乏FDA完全批準的治療方案?，F(xiàn)在已有多款新型TKI在HER2激活突變突變患者中展現(xiàn)出極高的客觀緩解率（高于HER2 ADC），期待后續(xù)完善大型Ⅲ期臨床進一步驗證。

近日，CDE官網(wǎng)公示，拜耳（Bayer）申報的BAY 2927088擬納入突破性治療品種，適用于治療攜帶HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過一種全身性治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

根據(jù)拜耳公開資料，BAY 2927088是一種口服、可逆、非共價的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2 20號外顯子插入和HER2點突變，以及表皮生長因子受體（EGFR）突變有高效力和選擇性。針對本次被CDE擬納入突破性治療品種的適應(yīng)癥，BAY 2927088已經(jīng)于今年2月獲美國FDA授予突破性療法認定，其臨床研究數(shù)據(jù)也入選了今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會最新突破摘要（LBA）。

在今年的ASCO大會上，研究人員還以口頭報告（LBA摘要）的形式公布了BAY 2927088的1/2期研究擴展隊列SOHO-01的結(jié)果。該試驗主要評估了BAY 2927088對HER2突變型NSCLC患者的安全性和抗腫瘤活性。

有效性數(shù)據(jù)顯示，在33名可評估療效的患者中：23名患者出現(xiàn)反應(yīng)，客觀反應(yīng)率（ORR）為70%；5名患者（15%）病情穩(wěn)定，疾病控制率為82%；中位反應(yīng)時間為5.7周，反應(yīng)迅速且持久（中位反應(yīng)持續(xù)時間未達到）；中位無進展生存期為8.1個月。

HER2突變與肺癌

在罕見靶點中，HER2基因突變在肺癌的發(fā)生率為2%-4%，在非小細胞肺癌中占1%～2%左右，是一種較為少見的腫瘤驅(qū)動基因，雖是罕見，但是基于我國龐大的肺癌患者基數(shù)，這種罕見卻并不"少見"。而且，其在亞洲患者比例相對較高，而且從HER2突變肺癌患者的臨床特征來看，主要見于非吸煙者、年輕女性和腺癌患者，且容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預后較差，更值得引起關(guān)注。

HER（human epidermal receptor，人表皮生長因子受體）家族屬于四個密切相關(guān)的 I 型受體酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受體之一，與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。HER 家族主要有四個結(jié)構(gòu)類似的受體分子，包括 ErbB-1（又稱 EGFR，HER1）、ErbB2（也稱為 Neu，HER2)、ErbB-3（HER3）和 ErbB-4（HER4）四個成員。HER2 與 EGFR 同屬于人類表皮生長因子受體家族，主要參與 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路磷酸化和活化。

非小細胞肺癌（NSCLC）中HER2變異主要有兩種形式：一是HER2基因擴增；二是HER2基因激活突變。HER2基因突變的患者，占所有肺腺癌患者的1.7%，所有EGFR、KRAS、ALK突變陰性患者的6%，這其中96%的患者都表現(xiàn)為20號外顯子的插入突變（最常見的形式是HER2基因第20號外顯子第775位插入了YVMA四個氨基酸）。

肺癌抗HER2 治療：小分子靶向藥前景可期

ADC等新型藥物的問世，看似給HER2突變NSCLC患者帶來希望，但幾乎所有患者在治療時均會出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）。此外，非選擇性泛HER抑制劑腫瘤應(yīng)答率低或無應(yīng)答，患者OS和PFS未得到改善，且不良反應(yīng)突出。因此，高效選擇，精準靶向新型藥物的研發(fā)迫在眉睫。

前文提到過HER2與EGFR同屬ERBB家族有相近的關(guān)系，這也使得HER2激活突變，尤其是HER2 20插入的治療與EGFR 20插入的治療有些許類似，二者可使用的藥物相似度很高。

針對EGFR20插入突變有三款藥物上市。而HER2 ex20ins突變肺癌，目前沒有任何靶向藥物獲批上市，標準治療仍然是含鉑雙藥化療。

第一款獲批藥物是強生的埃萬妥單抗，為靜脈輸注給藥，并沒有在國內(nèi)上市。

第二款是武田制藥的莫博替尼（Exkivity），是獲批的第一個口服藥物，2021年9月其二線適應(yīng)癥獲得FDA加速批準，2023年1月11日在中國獲批。在美國的限制性條件是一線治療EXCLAIM-2Ⅲ期臨床試驗作為確證性試驗，如果成功，會將"加速批準"轉(zhuǎn)為"完全批準"。然而遺憾的是，Ⅲ期EXCLAIM-2試驗結(jié)果失敗，Exkivity折戟沉沙。武田曾經(jīng)預測這款藥物的最高銷售額為3億~6億美元，面對這個結(jié)果，武田沒有選擇撤回二線適應(yīng)癥，而是直接將產(chǎn)品撤市。

第三款藥物是來自迪哲藥業(yè)的舒沃替尼，2023年8月剛剛在國內(nèi)獲批。

而HER2 ex20ins突變肺癌，目前沒有任何靶向藥物獲批上市，標準治療仍然是含鉑雙藥化療。如今已有多款針對肺癌EGFR 20ins TKI正在同步開展HER2 20ins的臨床研究，前期臨床研究中均展現(xiàn)出出色數(shù)據(jù)。此外，恒瑞研發(fā)的泛HER2 TKI 吡咯替尼也在HER2突變的NSCLC顯示出臨床獲益。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研針對HER2 20ins在研的藥物不足10種，其中多數(shù)是針對EGFR/HER2 20ins設(shè)計。

值得格外關(guān)注的是，同樣入選了今年ASCO年會摘要的另一款明星HER2 TKI Zongertinib。Zongertinib是一種共價結(jié)合、口服有效的選擇性HER2小分子抑制劑，與野生型和突變型HER2受體（包括20號外顯子突變）的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）共價結(jié)合，同時保留EGFR野生型信號，在保證療效的基礎(chǔ)上，兼具良好的耐受性及安全性。

Beamion LUNG-1是一項正在進行中的Ia/Ib期臨床研究，探索Zongertinib單藥治療HER2變異晚期實體瘤患者最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性（DLT）及初步療效。

ASCO 2024數(shù)據(jù)顯示，截至2024年1月29日，共83例患者接受了Zongertinib治療。在74例可評估患者中，ORR和DCR分別達到35%和85%。在41例可評估的NSCLC患者中，ORR達到44%，DCR達到93%。在41例可評估HER2突變患者中，ORR/DCR分別達到56/93%，其中34例HER2 TKD突變患者的ORR/DCR分別為62/94%，而16例A775_G776insYVMA突變患者的ORR/DCR分別為69/94%。總體中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為12.7個月。NSCLC患者mDoR達15.8個月。數(shù)據(jù)截止時，仍有45.8%的患者繼續(xù)治療。總體而言，Zongertinib在HER2突變陽性的晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出極為卓越的療效數(shù)據(jù)，且耐受性良好。

目前其III期研究Beamion LUNG-2進一步對Zongertinib一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性HER2突變陽性NSCLC患者的療效和安全性進行探索。

全球部分在研 HER2 20ins TKI

結(jié)語

HER2激活突變占到非小細胞肺癌患者的2-4%，目前還缺乏FDA完全批準的治療方案?，F(xiàn)在已有多款新型TKI在HER2激活突變突變患者中展現(xiàn)出極高的客觀緩解率（高于HER2 ADC），期待后續(xù)完善大型Ⅲ期臨床進一步驗證，未來相信必將改寫肺癌抗HER2臨床治療格局,更給肺癌少見靶點患者帶來新的希望。

參考來源：

1. Cornelissen R, et al., on behalf of the ZENITH20-4 Investigators, Poziotinib in Treatment-Na?ve Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-label Phase 2 Trial (Cohort 4), Journal of Thoracic Oncology (2023).

2. John Heymach,et al.2024 ASCO Rapid Oral Abstract Session S406.Abstract 8514

3. Melissa Johnson,et al.2024 ASCO Poster Bd #: 515a.Abstract TPS8654

4. Uy NF, et al. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155.

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