多款PD-L1/4-1BB雙抗亮相ASCO，腫瘤免疫新星組合鏖戰(zhàn)正酣

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作者：江湖之遠來源：CPHI制藥在線

2024-06-11

今年ASCO迎來了PD-L1/4-1BB雙抗臨床數(shù)據(jù)的井噴式釋放，總共有6家9((包括1/4-1BB雙抗披露臨床數(shù)據(jù)，筆者為大家總結了各家臨床數(shù)據(jù)摘要內容的要點。

今年ASCO迎來了PD-L1/4-1BB雙抗臨床數(shù)據(jù)的井噴式釋放，總共有6家披露臨床數(shù)據(jù)，筆者為大家總結了各家臨床數(shù)據(jù)摘要內容的要點。

整體看絕大部分單藥ORR均在10~20%之間，聯(lián)用PD-1抑制劑后ORR提高5~10個百分點。最亮眼的數(shù)據(jù)來自南京維立志博的LBL-024，單藥治療肺外神經(jīng)內分泌癌（EP-NEC）ORR達到了39.0%(16/41)。

2024年4月30日，維立志博宣布，其自主研發(fā)、擁有全球知識產(chǎn)權的1類新藥抗PD-L1/4-1BB雙特異性抗體LBL-024獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準開展一項關鍵性臨床II研究，該項研究將支持其未來上市申報。

LBL-024是一種抗程序性死亡配體-1（PD-L1）和抗4-1BB（CD137）抗體組成的雙特異性抗體，以高親和力結合PD-L1，阻斷PD-L1/PD-1免疫抑制通路的同時，在腫瘤微環(huán)境中條件型激活4-1BB共刺激通路，進而激活T細胞發(fā)揮強效的免疫作用，產(chǎn)生比抗PD-1/PD-L1單抗更強的抗腫瘤效應。

LBL-024主要作用機制

圖片來源：維立志博官網(wǎng)

4-1BB靶點

PD-L1（細胞程序性死亡-配體1）別名B7同源體（B7-H1），由CD274基因編碼，與免疫系統(tǒng)的抑制有關。4-1BB即CD137，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSF9），CD137促使T細胞增殖、記憶T細胞形成、增強細胞毒性和代謝適應性，也能抑制活化誘導的細胞凋亡、誘導NK細胞和DC細胞的活化。現(xiàn)今，有關PD-L1的單抗和雙抗等已有許多上市產(chǎn)品，許多企業(yè)將目光轉向其他靶點--如4-1BB，但針對4-1BB單抗的臨床進展并不順利，4-1BB激動劑和抑制劑可以增加臨床前的抗腫瘤活性，卻在臨床上收到了全身毒性的阻礙。例如，此前輝瑞和BMS均布局了4-1BB單抗，但單抗的療效和安全性數(shù)據(jù)并不理想，尤其是存在較嚴重的肝毒性。

4-1BB是腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的標志物，與PD-1共同表達。有證據(jù)證明，腫瘤特異性CTL的活性可通過4-1BB的激活得以加強；4-1BB激活已被證明通過釋放IFN-γ上調效應T細胞上的PD-1表達和腫瘤上的PD-L1；在人體中發(fā)現(xiàn)的腫瘤特異性CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）上PD-1和4-1BB共同的高頻率表達，PD-1/PD-L1和4-1BB的雙重靶向以最佳方式參與抗腫瘤免疫。

PD-L1/4-1BB雙抗

鑒于4-1BB單抗的療效和安全性問題，雙抗利用雙特異性抗體擁有兩種特異性抗原結合位點的特征，選取PD-L1，希望進一步增強對靶細胞的殺傷；另外憑借雙抗分子對腫瘤細胞表面靶點親和力的不同，若雙抗藥物先結合腫瘤細胞靶點，再激活T細胞殺滅腫瘤細胞，則可降低脫靶毒性。針對PD-L1/4-1BB的機制，被認為是"去閥加油"，在解除免疫抑制并激活免疫系統(tǒng)的雙重協(xié)同作用下，進行腫瘤的免疫治療。目前多家企業(yè)已經(jīng)開始著重對PD-L1/4-1BB雙抗領域進行布局，一場追逐戰(zhàn)已經(jīng)拉開帷幕。

全球在研PD-L1/4-1BB靶向雙特異性抗體

Acasunlimab由BioNTech和Genmab聯(lián)合研發(fā)，目前處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，可阻斷PD-1和PD-L1通路并共刺激4-1BB，激活T細胞。GEN1046基于Genmab專利的DuoBody平臺研發(fā)，通過在兩個IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域引入K409R和F405L突變形成。為了降低抗體的ADCC和CDC作用，抗體的L234、L235和D265進行突變，減少抗體Fc端對FcγR和C1q的結合。2020 SITC年會披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗數(shù)據(jù)，GEN1046治療ORR達6.5%（4/61）,DCR達65.6%，并且在1例三陰乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小細胞肺癌(2/6)患者中觀察到部分緩解?？偟膩碚f，GEN1046在非小細胞肺癌中表現(xiàn)可圈可點，但在其他的腫瘤中表現(xiàn)并不盡人意。兩家公司計劃與衛(wèi)生當局協(xié)商設計 BNT311/GEN1046 (acasunlimab) 作為非小細胞肺癌二線治療的 3 期試驗。

QLF31907是齊魯制藥自主研發(fā)的PD-L1/CD137雙抗，能在結合PD-L1阻斷PD1/PD-L1免疫抑制通路的同時，激活CD137下游免疫活化信號，從而促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。目前，QLF31907正被研究用于治療黑色素瘤、尿路上皮癌等疾病，相關臨床研究已開展至2期階段。

TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio公司合作開發(fā)的一款基于PD-L1的高度差異化雙特異性抗體。臨床前研究表明，相較于PD-L1抗體或4-1BB抗體單藥或聯(lián)合治療，TJ-L14B/ABL503作為雙抗藥物展現(xiàn)出了更優(yōu)異的抗腫瘤活性。目前，TJ-L14B/ABL503用于治療晚期或轉移性實體瘤的1期劑量爬坡研究進展順利，并已在美國和韓國啟動1期劑量擴展研究。截止目前已觀察到的初步療效信號顯示，1 例患者達到完全緩解（CR），1例患者達到部分緩解（PR），另有 2 例患者獲得待確認部分緩解（uPR）。

結語

目前，針對與4-1BB聯(lián)合的靶點，不止PD-L1或PD-1靶點，CTLA4、OX40、HER2等也是熱門的靶點，已有企業(yè)對其進行布局；而且不止雙抗，三抗和四抗也進入研發(fā)的管線中，例如基石藥業(yè)的D-L1/4-1BB/HSA三抗已獲批臨床，百利藥業(yè)涵蓋PD-L1/4-1BB兩個靶點的四抗產(chǎn)品，其三種產(chǎn)品均已進入臨床I期研發(fā)中。對4-1BB抗體藥物的設計，需考慮抗體的親和力、簇形成、效價等多方面因素，降低脫靶毒性是最重要的考量，理論是一方面，但最終的數(shù)據(jù)結果才是支撐藥物研發(fā)成功的決定因素，去閥加油模式有望實現(xiàn)更佳的療效與安全性。

參考來源：

1. Qiao Y, Qiu Y, Ding J, Luo N, Wang H, Ling X,Sun J, Wu Z, Wang Y, Liu Y, Guo F, Sun T, Shen W, Zhang M, Wu D, Chen B, Xu W,Wang X. Cancer immune therapy with PD-1-dependent CD137 co-stimulation provideslocalized tumour killing without systemic toxicity. Nat Commun. 2021 Nov4;12(1):6360.

2. Muik A, Garralda E, Altintas I, et al. Preclinical Characterization andPhase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB(GEN1046) in Patients With Advanced Refractory Solid Tumors. CancerDiscov. 2022;candisc.1345.2021.