2017年6月，FDA發(fā)布“孤兒藥現代化計劃”極大地刺激了藥企對孤兒藥研發(fā)熱情。
2023年，FDA批準的新藥中孤兒藥占比超過50%；孤兒藥產品的全球銷售額已經接近1700億美元，根據Evaluate預計2028年孤兒藥的銷售額將接近2700億美元。
屆時哪些產品將脫穎而出成為其中的佼佼者？
表1 2028年全球孤兒藥銷售額TOP10預測
數據來源：根據Evaluate Pharma整理
從治療領域來看，腫瘤治療領域占比最高，有7款產品。另外呼吸、免疫和血液病領域各有一款產品上榜。
從銷售額來看，銷售額最高的藥物將突破170億美元，Venclexta的33.44億美元成為TOP10守門員，大多數產品在30-50億美元左右。
從企業(yè)來看，上榜企業(yè)多為MNC，也有像福泰制藥、百濟神州的biopharma。其中阿斯利康3款產品上榜，合計銷售額126.51億美元；強生只有2款產品上榜，但銷售額高達214.28億美元！值得一提的是，在這個榜單中出現了兩家中國企業(yè)，傳奇生物和百濟神州。
阿斯利康3款產品上榜，強生不遑多讓
2028年，強生的Darzalex預計將以170.22億美元位居榜首。
Darzalex是全球首款CD38單克隆抗體靶向藥物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，起初2015年上市僅作為四線治療藥物，后續(xù)擴大至三線、二線、一線用藥，上市兩年銷售額就突破了十億美元。2023年Darzalex的銷售額為97.44億美元，預計未來5年銷售額仍以雙位數高速增長。隨著Stelara（烏司奴單抗）專利到期，Darzalex將成為強生制藥業(yè)務中最暢銷的單品。
除了Darzalex，強生還有一款與傳奇生物合作的CAR-T產品上榜，兩款產品合計銷售額超200億美元。
阿斯利康有3款產品上榜，分別為Ultomiris、Calquence和Lynparza，預計2028年銷售額分別為51.84億美元、40.16億美元和34.51億美元。
最近在其舉辦的投資者日活動中阿斯利康擲下豪言，2030年實現800億美元的營收，這可不是給投資者畫餅，早在2014年阿斯利康曾定下2023年年收入將超過450億美元的目標，去年阿斯利康營收458億美元，順利完成十年前的計劃。
Ultomiris是一款長效C5補體抑制劑，可提供即時、完全和持續(xù)的補體抑制，用于治療部分全身性重癥肌無力(gMG)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)和神經脊髓炎視網膜譜系障礙（NMOSD），2018年首次在美國獲批。
阿斯利康于2021年收購Alexion獲得Soliris和Ultomiris。相比于一代產品Soliris（2007年在美國獲批），Ultomiris平均年治療費用更低，且8 周一次的給藥方案更為便捷。2023年Ultomiris的銷售額為29.65億美元，Soliris銷售額已經下降至31.45億美元，未來Ultomiris將繼續(xù)侵蝕Soliris市場。
Calquence是一款二代BTK抑制劑，2017年10月首次獲得美國FDA加速批準,用于治療套淋巴細胞瘤。在二代BTK市場，Calquence具有先發(fā)優(yōu)勢和可拓展適應癥更多兩項優(yōu)勢，2023年銷售額25.14億美元，預計2028年Calquence全球銷售額將達到40.16億美元。
Lynparza是全球上市的第一個PARP抑制劑，用于治療卵巢癌、前列腺癌等多項適應癥，2014年12月首次獲得FDA批準，2018年8月首次在國內獲批上市。2023年銷售額為28.11億美元，但是其化合物專利已于今年3月到期，制劑專利在2029年10月到期，國內仿制藥巨頭齊魯、科倫早已蠢蠢欲動，早在去年齊魯制藥的奧拉帕利片作為首仿獲批上市，今年1月份科倫藥業(yè)的奧拉帕利片也獲批上市。從全球范圍來看，已經有6款PARP抑制劑獲批上市，除了仿制藥阿斯利康的Lynparza還將面臨其他同類產品的競爭壓力。
兩個國產新藥上榜
兩個國產新藥進入榜單，分別為傳奇生物與強生合作的CAR-T療法Carvykti和百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼。
Carvykti在2028年銷售額預計將達到44.06億美元，排在第五位。2023年，Carvykti全球銷售額僅為5億美元，按照Evaluate的預測Carvykti在未來5年將會有8倍的增長潛力。
Carvykti是一種靶向BCMA的CAR-T療法，是傳奇生物上市的首款產品，其關鍵臨床1b/2期CARTITUDE-1研究結果顯示，其在四線以上治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的總緩解率可達到98%。2017年傳奇生物將Carvykti全球獨家授權給強生，2022年該藥成功獲得FDA批準上市。
強生還在努力將Carvykti推進至更前線的治療。III期臨床CARTUDE-4結果顯示，接受過一至三線治療且來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者疾病和死亡風險降低74%。2024年4月5日FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以11票對0票Carvykti獲得一致推薦，成為首個且唯一獲FDA批準用于多發(fā)性骨髓瘤二線治療的BCMA CAR-T產品。
Carvykti在2024年第一季度的銷售額約為1.57億美元，同比增長118%，2024年有望突破10億美元，成為第二款國產10億美元創(chuàng)新藥。
百濟神州的澤布替尼2028年銷售額預計為38.35億美元，位于第8位。
澤布替尼是一款小分子BTK抑制劑，用于治療套淋巴細胞瘤等，在頭對頭的臨床研究中戰(zhàn)勝伊布替尼，為Best-in-class產品。2023年澤布替尼全球銷售額已經突破10億美元，成為首款達到該里程碑的國產新藥。
但澤布替尼也面臨巨大競爭壓力，目前全球有6款BTK產品上市，其中同屬二代BTK抑制劑的Calquence是其最大的競爭對手，預計2028年Calquence全球銷售額40.16億美元，澤布替尼銷售額38.35億美元，分別排名第七和第八。
其他上榜藥品還有羅氏的A型血友病藥物Hemlibra，和艾伯維的BCL-2抑制劑Venclexta。
Hemlibra是一種雙特異性因子IXa和因子X定向抗體，該藥提供一周一次、兩周一次以及四周一次三種皮下注射給藥方案，與傳統(tǒng)治療方案相比更便利效果更好。2023年Hemlibra銷售額約為45.34億美元，在羅氏暢銷產品榜單排名第二，2028年銷售額預計將達到62.03億美元。
Venclexta是一種首創(chuàng)、口服、選擇性B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑，用于治療血液性腫瘤，預計2028年銷售額將達到33.44億美元。
當然，上榜的孤兒藥也不是都能實現銷售額增長。
福泰制藥的Trikafta在2023年全球銷售額為89.4億美元，但預計2028年時其銷售額將下降2億美元為87.53億美元。這可能與下一代囊性纖維化藥物vanza Triple（vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor組成的三聯(lián)方案）上市，對Trikafta的替換效應有關。vanza Triple 3期臨床結果顯示在改善肺功能方面不劣于Trikafta，并且在降低汗**化物水平方面優(yōu)于Trikafta。今年5月份。福泰制藥已經向FDA提交了vanza Triple 用于6歲及以上囊性纖維化患者的申請。
諾華與Incyte聯(lián)合開發(fā)的口服JAK1/2抑制劑Jakafi，在2011年就獲得了美國FDA的批準，預計2028年銷售額還有42.35億美元，可見骨髓纖維化治療領域仍存在大量未被滿足的臨床需求。
小 結
未來5年，腫瘤治療領域將繼續(xù)占據孤兒藥市場的領頭羊地位，同時，神經系統(tǒng)和免疫調節(jié)兩個領域也將在下一個5年異軍突起。
但孤兒藥市場也面臨挑戰(zhàn)。據估計到2030年，肥胖癥市場可能達到1000億美元以上，這一增長趨勢可能會吸引更多企業(yè)將研發(fā)資源投向肥胖治療等大病種。另外，支付端的限制也可能影響孤兒藥研發(fā)熱情。當前IRA限制只有單一孤兒藥認定且適應癥與之對應才能免于Medicare價格談判。孤兒藥由于高昂的定價，很容易受到IRA的關注。
盡管存在挑戰(zhàn)，罕見病治療領域仍然存在重大未滿足的臨床需求，罕見病藥物的開發(fā)仍然非常重要且有價值，未來孤兒藥也將繼續(xù)穩(wěn)定發(fā)展。
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