鹽酸青藤堿的劑型研究進(jìn)展

       青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，藥用時(shí)多為其鹽酸鹽。鹽酸青藤堿用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)類具有顯著療效，但因普通制劑生物半衰期短、生物利用度較低，臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，需要長(zhǎng)期大劑量服用，極易引起機(jī)體皮疹、胃腸道等毒副作用，從而限制了其臨床使用。近年來(lái)隨著藥物制劑新技術(shù)的不斷發(fā)展，將鹽酸青藤堿通過(guò)劑型改進(jìn)的方法制備出了不同的緩控釋制劑和靶向制劑，提高鹽酸青滕堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物利用度、生物半衰期，以及避免因長(zhǎng)期大劑量服用導(dǎo)致的毒副作用成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，其新型制劑的研究主要包括口服給藥制劑、注射給藥制劑和經(jīng)皮給藥制劑。

       1、口服給藥制劑

       ①緩控釋片。正清風(fēng)痛寧緩釋片可以增強(qiáng)鹽酸青藤堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效、減少患者服藥次數(shù)，彌補(bǔ)口服普通片劑生物半衰期短、生物利用度低、長(zhǎng)期服用導(dǎo)致的毒性積累等缺陷。藥劑學(xué)研究表明，該制劑通常以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為骨架材料，以調(diào)節(jié)各性能載體材料與藥物用量之間的比例進(jìn)而實(shí)現(xiàn)不同的釋藥速率，也稱為緩釋骨架片。其載體材料主要包括HPMC、PCC、聚卡波菲交聯(lián)殼聚糖（EC）等，具有體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)；減少給藥次數(shù)，提高患者依從性；毒副作用減少等優(yōu)點(diǎn)，但也存在制造成本高；對(duì)設(shè)備要求高；產(chǎn)品收率低等缺點(diǎn)。

       ②緩控釋微丸。緩控釋微丸作為一種劑量分散性制劑，是藥物與阻滯劑混合制成小丸或者先制成普通丸芯后再包緩控釋膜而成的小型丸劑，其直徑0.5～1.5mm，可裝入膠囊、壓制成片劑等其他固體制劑供臨床使用。按其釋藥機(jī)理可分為3種類型，分別為骨架型微丸、膜控型微丸和骨架與膜控結(jié)合型微丸。與其他口服固體制劑相比，微丸具有粒徑均勻、流動(dòng)性好、受胃的排空影響較小使藥物生物利用度高、與胃腸道的接觸面積大從而降低藥物對(duì)局部的刺激性等優(yōu)點(diǎn)，因而倍受藥學(xué)研究者們青睞。按骨架與膜控結(jié)合型釋藥機(jī)理將鹽酸青藤堿以EC和HPMC作為緩釋骨架材料制備成腸溶緩釋微丸，體外釋放結(jié)果顯示微丸體外釋放符合Higuchi釋藥模型，且在人工胃液中釋放度＜10%，在人工腸液12h釋放度＞75%，緩釋效果明顯，故將鹽酸青藤堿制備成緩控釋微丸是最理想治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新劑型之一。不過(guò)其釋藥初期存在突釋現(xiàn)象，壓制成片劑時(shí)受影響因素多。

       ③脂質(zhì)體緩釋片。鹽酸青藤堿具有較強(qiáng)的水溶性，故以脂質(zhì)體為載體結(jié)合藥劑學(xué)制劑技術(shù)將鹽酸青藤堿制備成脂質(zhì)體緩釋片，可作為一種新型的緩釋制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。將鹽酸青藤堿脂質(zhì)體緩釋片與普通片在健康人體中進(jìn)行生物等效性研究，結(jié)果表明2種制劑的AUC0-24h、AUC0～∞具有生物等效性和口服吸收程度等效，且脂質(zhì)體緩釋片的達(dá)峰時(shí)間明顯滯后普通片劑，顯示該劑型具有緩釋特征。同時(shí)，亦可將鹽酸青藤堿借助于長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制備成其他口服制劑（如片劑、膠囊劑等），可增加鹽酸青藤堿體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，延長(zhǎng)消除半衰期，比一般脂質(zhì)體具有更好的緩釋特性。具有靶向性、緩釋性及良好的生物相容性；包封率高，血藥濃度穩(wěn)定，降低藥物毒性等優(yōu)點(diǎn)。

       此外，利用微型包囊技術(shù)將鹽酸青藤堿制備成緩釋微囊，并對(duì)其體外釋藥特性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其制備的鹽酸青藤堿緩釋微囊穩(wěn)定性好、成囊率高及載藥量穩(wěn)定。將鹽酸青藤堿作為模型藥物，以納米材料為載體，使其結(jié)合納米技術(shù)可以制備出粒徑小、穩(wěn)定性好、可緩控釋的納米制劑。

       2、注射給藥制劑

       ①緩釋微球注射劑。將鹽酸青藤堿制備成微球注射劑用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔注射，可直接將藥物輸送至炎癥部位，改變其在體內(nèi)的分布形式，提高關(guān)節(jié)部位的藥物濃度，進(jìn)而減少給藥劑量。研究證實(shí)，微球注射劑的緩釋功能是通過(guò)載體輔料實(shí)現(xiàn)的，這些載體輔料通常無(wú)毒、可降解并具有良好生物相容性。常用的微球制劑載體材料包括天然材料(如明膠、淀粉、白蛋白等)、半合成材料(多為纖維素衍生物)以及合成材料(如聚乳酸、聚羥基丁酸酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物等)。目前應(yīng)用最廣的注射用微球骨架材料為聚乙交酯-丙交酯共聚物，其在生物體內(nèi)可降解為羥基乙酸和乳酸，最終形成水和CO2，排出體外。鹽酸青藤堿微球注射劑與普通注射劑相比，除具有緩釋作用之外，該劑型靶向性強(qiáng)、組織相容性良好。關(guān)節(jié)腔注射易被腔內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬，延緩藥物的清除，減少因濃度過(guò)高而引起的局部刺激作用，且長(zhǎng)期使用不會(huì)對(duì)各關(guān)節(jié)組織造成損壞。用含植酸三醇( PT)、維生素E醋酸酯( VEA)、乙醇( ET) 和水制備原位六方液晶(ISH)，探討鹽酸青藤堿經(jīng)ISH載藥后的釋放行為。體外研究表明，最優(yōu)處方的 ISH 具有良好控釋特性，經(jīng)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，此給藥系統(tǒng)可使鹽酸青藤堿在關(guān)節(jié)腔中滯留7d以上，能降低注射頻率。

       ②多囊脂質(zhì)體注射劑。相對(duì)于單室脂質(zhì)體來(lái)說(shuō)，多囊脂質(zhì)體是一種包封率高、粒徑大以及具有良好的緩釋作用和儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)的非同心脂質(zhì)體，其主要用于運(yùn)載親水性藥物，且藥用途徑廣泛，已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。目前將多囊脂質(zhì)體作為鹽酸青藤堿的載體，經(jīng)局部注射給藥用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種理想的新療法。受類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病變部位的特殊性，可將鹽酸青藤堿結(jié)合新型納米載體(如微球、脂質(zhì)體、納米粒、微乳等)制備成關(guān)節(jié)腔注射給藥制劑或靜脈注射給藥制劑，起到主動(dòng)或被動(dòng)靶向給藥，且納米新型材料多具有緩釋性能進(jìn)而延長(zhǎng)鹽酸青藤喊的作用時(shí)間。

       3、經(jīng)皮給藥制劑

       ①凝膠劑。作為近年來(lái)迅速發(fā)展的一種新型經(jīng)皮給藥制劑，其不僅載藥率高、包封率高、比表面積大易于涂展，也具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性以及良好的生物相容性。將鹽酸青族喊制備成凝膠劑通過(guò)關(guān)節(jié)炎癥部位直接給藥，可以減少給藥次數(shù)、提高患者的依從性。同時(shí)，借助于納米材料(如脂質(zhì)體、醇質(zhì)體、傳遞體、微乳及納米粒等)，可將鹽酸青廉堿制備成不同類型的新型凝膠劑。藥效學(xué)研究表明，鹽酸青藤堿凝膠劑對(duì)大鼠佐劑型關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療有明顯作用，與口服給藥制劑相比具有相同的抗炎效果，同時(shí)將研制的鹽酸青藤堿凝膠劑借助于透皮促滲技術(shù)可提高其皮膚的透過(guò)性，使其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥部位大量聚集，從而發(fā)揮顯著療效。因水性凝膠基質(zhì)易失水與霉變， 故需加人保濕劑與防腐劑，且需對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，制劑要求高，常溫條件下需保持凝膠狀態(tài)。

       ②貼劑。貼劑是目前經(jīng)皮給藥制劑中最常用的劑型，其多以壓敏膠為基質(zhì)，按其結(jié)構(gòu)組成可分為貯庫(kù)型和骨架型。貼劑作為一種薄片狀制劑，每1片貼劑都有背襯層、藥物貯庫(kù)層、黏粘層以及臨用前需除去的保護(hù)層"。將鹽酸青藤堿制備成貼劑，可以通過(guò)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病區(qū)域直接定位傳遞藥物至病灶部位發(fā)揮療效，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道因素干擾以及避免胃腸道副作用，從而具有血藥濃度恒定等優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)皮貼劑最大屏障是皮膚，其局限性在于其透皮速率，因此在制備鹽酸青藤堿透皮貼劑時(shí)不僅要利用納米材料良好的透皮性能，亦要結(jié)合現(xiàn)有的經(jīng)皮給藥促滲技術(shù)，以期制備具有較強(qiáng)透皮性能的鹽酸青藤堿貼劑，使其能夠廣泛的應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

       ③微乳液。微乳作為一種新型納米載體，是由水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑以適當(dāng)?shù)谋壤园l(fā)形成的透明或半透明、低黏度、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水分散體系，粒徑一般為10~ 100 nm，故又稱為納米乳。因其具有良好的局部給藥和透皮能力，現(xiàn)已作為一種新型經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)，結(jié)合其具有促滲作用、緩釋作用、減少藥物的刺激性和副作用等優(yōu)點(diǎn)，可以將鹽酸青藤堿制備成微乳液，通過(guò)局部病灶給藥，使其成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新劑型。因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理特征的特殊性可將制備的鹽酸青膝堿微乳液直接涂抹于關(guān)節(jié)炎癥部位，從而避免鹽酸青藤破的首過(guò)效應(yīng)及對(duì)皮膚的刺激性。

       ④巴布劑。巴布劑是將藥物與適宜的親水性高分子材料基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，2015年版《中國(guó)藥典》四部通則已將其名字統(tǒng)一為凝膠貼膏。巴布劑作為近年來(lái)流行的中藥新型外用制劑，目前對(duì)鹽酸青藤堿巴布劑的研究主要集中在基質(zhì)與處方的優(yōu)化方面。將鹽酸青藤堿借助于新型納米材料為載體如脂質(zhì)體、醇質(zhì)體，使其再與水凝膠膏劑基質(zhì)結(jié)合，可以制備成一種新型的鹽酸青藤堿水凝膠膏劑，該制劑具有較強(qiáng)的緩釋性，可以提高鹽酸青藤堿在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性關(guān)節(jié)局部的藥物濃度，增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛、抗炎作用，降低鹽酸青滕堿血藥濃度的波動(dòng)性。

       此外，除以上劑型用于經(jīng)皮給藥外，還有鹽酸青藤堿乳膏劑、噴霧劑等經(jīng)皮給藥制劑正處于研制當(dāng)中。近年來(lái)，隨著新型納米材料(包括脂質(zhì)體、醇脂體、微乳、傳遞體及固體脂質(zhì)納米粒)不斷涌現(xiàn)，中藥經(jīng)皮給藥制劑迅速發(fā)展。有學(xué)者研究了透皮應(yīng)用的超變形囊泡轉(zhuǎn)移體，相較脂質(zhì)體，轉(zhuǎn)移體能夠到達(dá)完整的皮膚較深區(qū)域，提供更高濃度的活性物質(zhì)。在研究親水性鹽酸青藤堿和親脂性肉桂醛(CA) 雙載立方液晶凝膠經(jīng)皮給藥的性能。研究表明，當(dāng)鹽酸青藤堿與肉桂醛比例為1：0.5時(shí)，雙組分液晶凝膠可以增強(qiáng)和延長(zhǎng)這2種藥物的皮膚滲透性。使用抗壞血酸 (AS) 修飾鹽酸青藤堿負(fù)載橫截體(TE)，形成抗氧化表面透體(AS-TE) 的透皮給藥體系，經(jīng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)大鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，AS-TE 組在治療3周后關(guān)節(jié)腫脹減輕更為明顯，AS-TE可增強(qiáng)RA的氧化應(yīng)激能力，具有較強(qiáng)的透皮滲透性和藥物沉積作用。

       參考資料

       [1]張二兵,劉文亮,胡勝濤,等.鹽酸青藤堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新劑型研究進(jìn)展[J].中成藥,2022,44(04):1214-1218.

       [2]王璽,張智勇,仇萍,等.青風(fēng)藤、青藤堿及其相關(guān)制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2021,56(02):85-93.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。