簡述非酒精性脂肪肝炎的藥物治療靶點

       非酒精性脂肪肝炎（MASH，舊稱NASH）發(fā)病機制復(fù)雜，使得其藥物研發(fā)靶點相對較多，但都基本圍繞調(diào)控能量代謝、葡萄糖代謝、膽汁酸代謝、炎癥和纖維化等進行。其中，與糖脂代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的靶點包括：過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated-receptor，PPAR)、乙酰輔酶A羧化酶(acety-l CoA carboxylase，ACC)、胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1 )、甲狀腺激素受體 (thyroid hormone receptor，THR)；與膽汁酸代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的靶點包括：法尼醇X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、成纖維細胞生長因子19/21 (fibroblast growth factor receptor 19/21，F(xiàn)GF19/21)；與炎癥反應(yīng)相關(guān)的靶點包括：凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 1 (apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)、C-C趨化因子受體2型和5型(C-C chemokine receptor types 2 and 5，CCR2/5)。

       1、基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的 MASH 藥物治療靶點

       ①過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated-receptor，PPARs)

       PPARs是核激素受體家族中的一類配體激活受體，在不同的物種中發(fā)現(xiàn)其具有3種亞型，分別為PPARα、PPARδ、PPARγ，能夠控制機體許多細胞內(nèi)的代謝過程，屬于配體誘導(dǎo)核受體。PPARs與相應(yīng)的配體結(jié)合后會被激活，然后與視黃醇類X受體（RXR）結(jié)合形成異二聚體，形成的PPARγ/RXR異二聚體與靶基因啟動子上游的PPARs反應(yīng)元件進行結(jié)合，最終對靶基因的轉(zhuǎn)錄過程進行調(diào)控。受體與配體相互結(jié)合后，可通過調(diào)控靶基因的表達進而產(chǎn)生生物效應(yīng)。PPARs在脂肪酸新陳代謝、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、平滑肌細胞遷移和增殖、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖代謝以及肥胖中都起到重要的調(diào)節(jié)作用。PPARs通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶信號通路、線粒體β氧化信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子κB 信號通路等參與MASH的發(fā)生發(fā)展，從而成為研發(fā) MASH 治療藥物的重要靶點。

       ②乙酰輔酶A羧化酶(acety-l CoA carboxylase，ACC)

       ACC是一種生物素化酶，催化ATP依賴的乙酰輔酶A羧化生成丙二酰輔酶A，與脂肪酸合成和代謝有關(guān)。ACC在哺乳動物中有兩種同工型，ACC1主要存在于脂肪形成組織（如肝臟和脂肪組織）的細胞質(zhì)中，控制著脂肪酸從頭合成（DNL）中的生物羧化酶反應(yīng)。ACC2主要存在于氧化組織（如骨骼肌）的線粒體中，并催化丙二酰輔酶A的形成，丙二酰輔酶A作為肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的一種有效的變構(gòu)抑制劑，介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體中進行氧化。有研究發(fā)現(xiàn)ACC2基因敲除小鼠在高脂肪或高脂肪、高碳水化合物飲食條件下，體內(nèi)脂肪酸氧化率較高，脂肪積累較少。與野生型小鼠相比，ACC2 基因敲除小鼠血液中非酯化脂肪酸和甘油三酯水平更低，代謝綜合征得到改善，表明 ACC2 可以防止飲食誘導(dǎo)的肥胖，并維持全身和肝臟胰島素敏感性，預(yù)防脂肪肝的發(fā)生，在控制脂肪酸氧化方面發(fā)揮重要作用，是治療肥胖和相關(guān)疾病的潛在靶點?；贏CC1/ACC2在脂肪酸從頭合成和脂肪酸β氧化中起核心作用，抑制ACC 酶活性可以通過降低肝臟脂肪合成以及增加脂肪酸氧化來治療 MASH。

       ③胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1 )

       GLP-1是一種對血糖控制和體重調(diào)節(jié)具有重要作用的腸促胰島素激素，由腸道L細胞分泌產(chǎn)生， 能夠通過葡萄糖依賴的途徑刺激胰島素分泌。GLP-1 參與多種代謝途徑的調(diào)控，包括依據(jù)葡萄糖濃度變化來調(diào)節(jié)胰島素的分泌，減少胃排空，抑制食物攝入等。GLP-1 具有減少炎癥和細胞凋亡的作用，并可通過誘導(dǎo)胰島素分泌以及降低胰高血糖素分泌來有效降低血糖。GLP-1 類似物可降低脂肪肝小鼠模型中的肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，還可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和降低體重。2 型糖尿病是 MASH 發(fā)病的主要危險因素之一，此外，肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗已被視為 MASH 發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵驅(qū)動因素。這使得 GLP-1 成為 MASH 治療的極具吸引力的分子靶標。

       ④甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，THR)

       甲狀腺激素是哺乳動物代謝活動的重要調(diào)節(jié)劑，機體可以通過THR激活改變膽固醇和脂肪酸水平。THR有THRα和THRβ兩種亞型，THRα主要分布于腦和心臟組織中，而THRβ則在肝細胞中高表達。動物研究表明，THRβ在降低肝臟中甘油三酯和膽固醇水平、促進肝細胞再生、改善胰島素敏感性、減少細胞凋亡中具有重要作用。THRβ在MASH患者肝臟中的表達顯著下降。這是因為 THRβ可以降低血脂，通過影響低密度脂蛋白膽固醇、血清甘油三酯和其他代謝因子來影響代謝過程，這些改變可以降低MASH 患者的肝臟脂肪含量和肝臟脂肪毒性?？诜o與飲食誘導(dǎo)肥胖并伴有纖維化的晚期 MASH 模型小鼠 THRβ激動劑，可以顯著降低肝臟重量、肝臟脂肪變性、肝纖維化。THRβ受體在肝臟維持正常功能中發(fā)揮重要作用，其靶向藥物在臨床試驗治療中也取得了積極結(jié)果。

       2、基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的MASH藥物治療靶點

       ①法尼醇X 受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)

       FXR屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子核受體家族成員，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)。FXR在多個器官組織中均有表達，但在肝臟和小腸中高表達，天然配體為膽汁酸。FXR 被活化后通過調(diào)節(jié)成纖維細胞生長因子19等基因的表達，減少肝臟中脂肪的生成以及糖異生，清除極低密度脂蛋白，改善胰島素抗性等，還可以調(diào)節(jié)膽汁酸合成、脂質(zhì)代謝、糖代謝、炎癥以及纖維化等代謝通路。MASH患者肝臟中 FXR 的表達水平與病情嚴重程度呈現(xiàn)負相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，激活FXR可以逆轉(zhuǎn)肥胖Zucker大鼠模型的胰島素抗性并緩解脂代謝異常。FXR 也逐漸成為 MASH 治療的靶點。

       ②成纖維細胞生長因子19/21 (fibroblast growth factor receptor 19/21，F(xiàn)GF19/21)

       FGF19/21配體是一種腸道激素，在回腸上皮細胞中表達，需要通過輔受體與 FGF 受體結(jié)合進行信號傳遞，在調(diào)節(jié)膽汁酸代謝中起核心作用，可以控制膽酸合成、脂肪生成和能量穩(wěn)態(tài)。FGF19是一種內(nèi)分泌胃腸激素，作用包括通過細胞色素P4507A1抑制膽固醇中膽汁酸的合成，以及抑制胰島素誘導(dǎo)的肝脂肪生成；FGF21在肝臟中高度表達，可以對抗高血糖、高游離脂肪酸和低氨基酸供應(yīng)，通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織中調(diào)節(jié)能量、葡萄糖和血脂來保持體內(nèi)平衡。FGF19/21類似物可在多種 MASH 模型小鼠中降低肝臟脂肪變性，使得 FGF19/21 受到MASH 藥物研發(fā)者的關(guān)注。基于FGF1 9/21研發(fā)的藥物可以使肥胖癥和2型糖尿病患者的體重減輕并減少MASH患者的脂肪變性。在實驗動物體內(nèi)，F(xiàn)GF19/21 展現(xiàn)出降低血糖的作用，但是并不能改善人類的血糖。不過該靶點還存在安全問題，包括低密度脂蛋白膽固醇的升高、血壓升高等，這些副作用限制了針對此靶點單一用藥治療MASH。

       3、基于抗炎的 MASH 藥物治療靶點

       ①凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1 (apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)

       ASK1是細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，負責(zé)調(diào)控 c-Jun 氨基末端激酶和p38 信號通路。ASK1 還是炎癥信號通路中的一個關(guān)鍵分子，在肥胖人群和 MASH 患者肝臟中ASK1 信號通路異常活化。ASK1可促進脂質(zhì)和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)，并驅(qū)動肝臟中的炎癥反應(yīng)，抑制ASK1 活性可以改善 MASH 的進展。多項研究表明，抑制ASK1可改善 MASH動物模型的炎癥和纖維化，ASK1成為MASH治療頗具吸引力的靶點。不過也有證據(jù)表明，一些癌癥與ASK1介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。所以，以ASK1為靶點治療 MASH的臨床試驗應(yīng)該充分考慮其腫瘤發(fā)生的影響。

       ②C-C趨化因子受體2型和5型（CCR2/5）

       CCR2/5及其各自的配體，即C-C 趨化因子配體2型 (C-C chemokine motif ligand 2，CCL2 ) 和5型(C-C chemokine motif ligand 5，CCL5)，在肝臟募集炎癥細胞和肝星形細胞激活中發(fā)揮作用。巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和肝星形細胞激活是MASH 多個階段進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。 有研究證明CCR2/5 敲除或藥物抑制CCR2/5小鼠免疫細胞活化較低，肝纖維化減少。CCR2/5拮抗劑可通過減少單核細胞浸潤和改變肝臟巨噬細胞亞群來改善纖維化，并且 CCR2/5拮抗劑已被證明能有效減少MASH動物模型肝纖維化。因此，CCR2/5也是MASH 藥物開發(fā)的治療靶點之一。以CCR2/5為靶點治療MASH的局限在于影響上游代謝機制導(dǎo)致纖維化進展，所以需要與改善脂肪變性的相關(guān)靶點藥物聯(lián)合使用。

       參考資料

       [1]李國超,于嫚,李曉菲,等.非酒精性脂肪性肝炎治療靶點和靶向藥物研發(fā)進展[J].河北工業(yè)科技,2023,40(03):225-234.

       [2]徐昆,張旭,李瑛,等.非酒精性脂肪性肝病在研新藥的進展[J].臨床肝膽病雜志,2021,37(07):1699-1703.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。