潛在第一款TCR-T療法關(guān)鍵試驗(yàn)結(jié)果登《柳葉刀》，國(guó)內(nèi)企業(yè)加速搶灘

       近日，Adaptimmune Therapeutics宣布其在研工程化T細(xì)胞療法afami-cel的關(guān)鍵性2期臨床研究SPEARHEAD-1的積極數(shù)據(jù)發(fā)表于《柳葉刀》當(dāng)中。美國(guó)FDA已接受afami-cel的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。該申請(qǐng)的PDUFA日期為2024年8月4日。如果獲得批準(zhǔn)，afami-cel將成為首 款用于治療實(shí)體瘤的工程化T細(xì)胞療法，也是十多年來治療滑膜肉瘤的第一個(gè)有效療法。

圖片來源：參考來源1

       共有52名患者在北美和歐洲的23個(gè)醫(yī)療中心參與了這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，其中44名滑膜肉瘤患者和8名黏液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者。36%的患者（19/52人）對(duì)治療有反應(yīng)，腫瘤縮小或在某些情況下完全消失。該療法對(duì)滑膜肉瘤患者比對(duì)MRCLS患者更有效。平均而言，滑膜肉瘤患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間略高于11個(gè)月，而MRCLS患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間略高于4個(gè)月。大多數(shù)患者在癌癥緩解一段時(shí)間后復(fù)發(fā)。目前為止，有少數(shù)在初始治療后腫瘤消失的患者沒有復(fù)發(fā)。

       在所有患者中，平均生存期略高于15個(gè)月，一年生存率為60%。在滑膜肉瘤患者中，腫瘤對(duì)初始治療顯示完全應(yīng)答（即單次治療后腫瘤完全消失），一年生存率為90%，兩年生存概率為70%。

       該治療最常見的副作用涉及紅細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)低，這是由于為準(zhǔn)備身體接受工程T細(xì)胞所需的化療所致。許多患者需要通過治療來控制細(xì)胞因子釋放綜合征（即細(xì)胞因子風(fēng)暴），這是T細(xì)胞療法常見的副作用。在隨訪期間發(fā)生的28例死亡被證明均是由于癌癥最終進(jìn)展而非治療所致。

       在這項(xiàng)國(guó)際性、開放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)中，TCR-T細(xì)胞療法afami-cel在晚期滑膜肉瘤和黏液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中產(chǎn)生了持久緩解。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，TCR-T細(xì)胞療法可以有效地靶向?qū)嶓w瘤，并為將這種方法擴(kuò)展到其他實(shí)體惡性腫瘤提供了理論基礎(chǔ)。

       Afami-cel是一款MAGE-A4靶向的TCR-T細(xì)胞療法，MAGE-A4作為癌睪丸抗原，在多種腫瘤組織中高表達(dá)。盡管滑膜肉瘤和黏液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤是兩種不同的癌癥，但它們具有共同的臨床和生物學(xué)特征，它們都高表達(dá)癌-睪丸抗原（CT抗原），包括MAGE-A4和NY-ESO-1。該療法從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞并使用慢病毒載體進(jìn)行基因工程改造，表達(dá)靶向HLA-A*02呈遞的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高親和力和特異性T細(xì)胞受體（TCR），該TCR引導(dǎo)T細(xì)胞靶向表達(dá)MAGE-A4的癌細(xì)胞并清除這些癌細(xì)胞。FDA已授予其治療晚期軟組織肉瘤的孤兒藥資格（ODD）和晚期滑膜肉瘤的再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法（RMAT）資格。

       另外，Adaptimmune 還在開發(fā)下一代TCR-T療法ADP-A2M4CD8，這種療法與afami-cel的區(qū)別在于，這些細(xì)胞還表達(dá)CD8α共受體以及靶向MAGE-A4的工程TCR。其臨床前數(shù)據(jù)表明，CD8α的共表達(dá)可以拓寬對(duì)實(shí)體瘤的免疫反應(yīng)，并通過將CD4細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD8殺傷細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞來增加抗腫瘤活性，同時(shí)保留其CD4輔助功能；此外ADP-A2M4CD8針對(duì)MAGE-A4，MAGE-A4是在多種實(shí)體瘤類型中表達(dá)的癌癥評(píng)估抗原的MAGE家族成員。目前A2M4CD8的1期SURPASS臨床數(shù)據(jù)顯示，療效信號(hào)支持卵巢癌、尿路上皮癌和頭頸癌的進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)于患有廣泛表達(dá)MAGE-A4的不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者（包括接受納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合治療的患者），ADP-A2M4CD8繼續(xù)顯示出可接受的風(fēng)險(xiǎn)效益。

Adaptimmune臨床實(shí)體瘤T細(xì)胞治療管線

圖片來源：Adaptimmune官網(wǎng)

喜中有憂的Adaptimmune

       Adaptimmune Therapeutics是一家細(xì)胞療法公司，致力于重新定義癌癥治療方法，尤其聚焦實(shí)體瘤治療。公司獨(dú)特的工程化T細(xì)胞受體（TCR）平臺(tái)使T細(xì)胞工程能夠靶向摧毀多種實(shí)體瘤類型的癌癥。2023年3月，Adaptimmune和TCR² Therapeutics共同宣布，兩家公司將合并成為一家新公司，進(jìn)一步鞏固了Adaptimmune公司在TCR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域的地位。

       Adaptimmune依托其獨(dú)有的Spear-T細(xì)胞技術(shù)，是最早將TCR-T療法推進(jìn)臨床試驗(yàn)的Biotech公司。Adaptimmune的技術(shù)曾先后得到葛蘭素史克、安斯泰來、基因泰克等大藥企的認(rèn)可，建立了合作開發(fā)的關(guān)系，但遺憾的是，最后都無疾而終了。

       • 2022年10月， 葛蘭素史克向Adaptimmune退還了靶向NY-ESO的TCR-T療法的全部權(quán)益；

       • 2023年4月，安斯泰來宣布終止了與 Adaptimmune的TCR-T療法研發(fā)合作，此前該合作項(xiàng)目總金額達(dá)8.975億美元；

       • 2024年4月，基因泰克宣布終止了與Adaptimmune公司價(jià)值高達(dá)30億美元的細(xì)胞療法合作。兩家公司最初計(jì)劃開發(fā)針對(duì)最多五個(gè)癌癥靶點(diǎn)的異體細(xì)胞療法，同時(shí)建立一個(gè)個(gè)性化異體細(xì)胞療法平臺(tái)。

       除了與多個(gè)MNC的合作項(xiàng)目告吹外，Adaptimmune公司的股價(jià)在過去兩年的跌幅較大還有其他原因：

       • 研發(fā)進(jìn)度慢。主要資產(chǎn)afami-cel在遞交上市進(jìn)度方面較為拖拉，此前給出的預(yù)期是2021年上半年申報(bào)BLA，2022年上市，目前進(jìn)度已經(jīng)大為落后。

       • 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在瑕疵。afami-cel此前發(fā)布的數(shù)據(jù)中，藥物療效的持久性存疑，入組患者中存在細(xì)胞因子釋放綜合征的現(xiàn)象，加劇了市場(chǎng)對(duì)藥物能否獲批的擔(dān)憂。

       • 適應(yīng)癥市場(chǎng)想象空間不足?；と饬龅陌l(fā)病率為2.75人/10萬人，全美每年新增病例不足800人，作為一款二線療法，afami-cel的銷售潛力難以突破1億美元。

TCR-T療法簡(jiǎn)介

       TCR-T的全稱是"T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法"，同屬新型細(xì)胞免疫療法。主要通過基因編輯技術(shù)，將能特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞受體（TCR）基因?qū)牖颊咦陨淼腡細(xì)胞內(nèi)，使其表達(dá)外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。

       T淋巴細(xì)胞被譽(yù)為人體內(nèi)的"戰(zhàn)士"，在人體血液、淋巴和周圍組織器官發(fā)揮免疫功能，能夠抵御和消滅腫瘤細(xì)胞。但在腫瘤細(xì)胞逃逸過程中，T細(xì)胞卻不能很好地識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞。

       TCR（T cell receptor）是T細(xì)胞表面的特異性受體，以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物，通過識(shí)別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的分裂與分化。TCR-T療法是向正常外周血淋巴細(xì)胞上導(dǎo)入已知的抗原特異性TCR基因進(jìn)行治療的一種療法。普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

       目前在血液瘤領(lǐng)域大獲成功的CAR-T，由于特異性靶標(biāo)的掣肘，在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。而TCR-T識(shí)別的是多肽-MHC復(fù)合體，不僅精準(zhǔn)、范圍廣泛，還更容易浸潤(rùn)到實(shí)體瘤內(nèi)部，大大拓寬了腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。針對(duì)單個(gè)抗原靶點(diǎn)的TCR-T回輸后，可以進(jìn)一步激活患者自身針對(duì)其他腫瘤抗原表位的T細(xì)胞，具有逆轉(zhuǎn)實(shí)體瘤抑制性免疫微環(huán)境的作用，有望實(shí)現(xiàn)更好的療效與持久性。與此同時(shí)，TCR-T只介導(dǎo)少量細(xì)胞因子的釋放，在安全性上具有天然優(yōu)勢(shì)?？傮w而言，TCR-T將是實(shí)體瘤治療領(lǐng)域極具威力的"殺手锏"

國(guó)內(nèi)藥企爭(zhēng)相布局TCR-T賽道

       TCR-T 研發(fā)的星星之火，已漸成燎原之態(tài)，國(guó)內(nèi)外眾多企業(yè)布局 TCR-T 細(xì)胞治療。2022 年 1 月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)全球第一個(gè) T 細(xì)胞受體（TCR）治療藥 Kimmtrak（IMCgp100）上市，用于治療 HLA-A*02:01 陽性不可切除性或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者，為TCR 療法治療實(shí)體瘤奠定基礎(chǔ)。而今第一個(gè) TCR-T 療法的申報(bào)上市，意味著腫瘤治療靶點(diǎn)從胞外轉(zhuǎn)移到胞內(nèi)，開辟了全新的靶點(diǎn)選擇空間。

       根據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫的數(shù)據(jù)，目前在研的 TCR-T 治療實(shí)體瘤種類，主要包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等，主要分布在美國(guó)和中國(guó)。在國(guó)內(nèi)的 TCR-T 細(xì)胞治療中，香雪制藥、百吉生物、天科雅、普瑞金、深圳賓德、來恩生物、泛恩生物、華夏英泰、立凌生物、可瑞生物等多家藥企布局了這一賽道。

TCR-T療法覆蓋的腫瘤適應(yīng)癥

圖片來源：可瑞生物官網(wǎng)

國(guó)內(nèi) TCR-T 細(xì)胞治療企業(yè)與管線一覽（部分）

圖片來源：醫(yī)麥客

       香雪制藥的TAEST16001是中國(guó)首 個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞療法。2023年8月15日，國(guó)際著名期刊Cell Reports Medicine刊發(fā)了TAEST16001的1期臨床研究成果，該產(chǎn)品適應(yīng)癥為軟組織肉瘤，I期臨床研究腫瘤客觀緩解率（ORR）達(dá)到41.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.2個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為13.1個(gè)月，并已進(jìn)入II期臨床研究。

       來恩生物的First in class候選TCR-T療法LioCyx-M004能夠利用mRNA編碼表達(dá)HBV抗原特異性的TCR來靶向肝癌細(xì)胞。2022年11月，來恩生物在2022年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上以海報(bào)形式公布了LioCyx-M004的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，初步證明了該產(chǎn)品具有良好的靶向性和持久抗腫瘤作用。目前，LioCyx-M004正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)。

       星漢德生物的SCG101通過引入病毒特異性TCR基因序列重定向T細(xì)胞，使其表達(dá)針對(duì)乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的特異性T細(xì)胞受體，定向清除HBV感染的肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞，還可能調(diào)節(jié)肝臟中的免疫抑制微環(huán)境。值得一提的是，這是第一個(gè)在中國(guó)獲批IND治療肝癌的TCR-T細(xì)胞治療藥物。去年6月，星漢德生物在國(guó)際細(xì)胞與基因治療學(xué)會(huì)（ISCT）會(huì)議上展示了SCG101的最新臨床數(shù)據(jù)：?jiǎn)蝿┝縎CG101輸注后可根除100%的HBsAg+肝細(xì)胞，使得74.5%的肝腫瘤細(xì)胞減少。

       天科雅的TC-E202是一種加載抗PD-1抗體的TCR-T療法，它在編碼HPV16 E6 TCR的同時(shí)，編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段。經(jīng)病毒轉(zhuǎn)染，T細(xì)胞能夠表達(dá)HPV16 E6 TCR并同時(shí)分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。當(dāng)TC-E202輸入患者體內(nèi)，經(jīng)改造的T細(xì)胞表面表達(dá)的TCR能有效識(shí)別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6。目前TC-E202正在開展I/II期臨床研究，旨在評(píng)估TC-E202在HPV16陽性的既往治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的安全性和耐受性。

       參考來源

       1. Sandra P D'Angelo,et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial . doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00319-2

       2. 企業(yè)官網(wǎng)

       3. Yating Liu, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions . Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183.

       4. Estelle Baulu, et al. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Sci Adv. 2023 Feb 15;9(7):eadf3700.