總生存期延長(zhǎng)超2倍！胰腺癌溶瘤病毒免疫療法亮眼數(shù)據(jù)公布

       4月5日，Candel Therapeutics公布其在研病毒免疫療法CAN-2409加抗病毒藥物伐昔洛韋與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SoC）放化療聯(lián)用作為新輔助療法，用以在手術(shù)前治療可切除胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的2期試驗(yàn)的中期生存數(shù)據(jù)。分析顯示，與僅接受SoC的患者相比，接受CAN-2409聯(lián)合療法患者的總生存期延長(zhǎng)超過(guò)2倍。

       截止2024年3月29日數(shù)據(jù)，接受CAN-2409聯(lián)合治療組患者中位總生存期（mOS）顯著延長(zhǎng)（總n=13），預(yù)估的mOS達(dá)到28.8個(gè)月，而對(duì)照組僅為12.5個(gè)月；24個(gè)月時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)放化療后和手術(shù)前，CAN-2409組患者的存活率為71.4%，而對(duì)照組僅為16.7%；36個(gè)月時(shí)，接受CAN-2409并在手術(shù)前進(jìn)行放化療的患者存活率預(yù)估為47.6%，而對(duì)照組為16.7%。

       重要的是，數(shù)據(jù)截止時(shí)，CAN-2409治療組的7例患者仍有4例處于存活中，其中2例患者在入組后存活超過(guò)50個(gè)月；而6例隨機(jī)接受對(duì)照組放化療患者中只有1例存活，存活時(shí)間為50.6個(gè)月。此外，研究顯示CAN-2409具有良好的安全性和耐受性。

       受此積極研究數(shù)據(jù)影響，Candel股價(jià)飆升280.95%。

       老牌溶瘤病毒藥企Candel Therapeutics

       Candel Therapeutics成立于1999年，是一家開(kāi)發(fā)新型溶瘤病毒免疫療法的臨床階段生物制藥公司，專(zhuān)注于通過(guò)病毒免疫療法治療癌癥，Candel的工程病毒旨在通過(guò)直接的病毒介導(dǎo)的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而釋放出腫瘤新抗原，同時(shí)在注射部位創(chuàng)造一個(gè)有利于炎癥的微環(huán)境。Candel Therapeutics于2021年7月在納斯達(dá)克上市。

       Candel公司的目標(biāo)是通過(guò)找到最優(yōu)的病毒來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，主要將病毒作為一種載體，傳遞一種轉(zhuǎn)基因的酶，然后將其轉(zhuǎn)化為對(duì)癌癥的殺傷模式，造成足夠的破壞，使免疫系統(tǒng)在局部和轉(zhuǎn)移處發(fā)揮作用。目前，Candel正在開(kāi)發(fā)溶瘤病毒免疫療法的候選產(chǎn)品，分別為CAN-2409和CAN-3110。

       Candel Therapeutics產(chǎn)品管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：Candel Therapeutics官網(wǎng)

       CAN-2409是基于腺病毒平臺(tái)開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目，治療前列腺癌，正處在臨床3期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2024年申請(qǐng)上市。?另外幾個(gè)適應(yīng)癥腦癌、肺癌、胰腺癌也處在臨床1-2期試驗(yàn)。FDA已授予CAN-2409三項(xiàng)快速通道認(rèn)定包括聯(lián)合前沿藥伐昔洛韋用于胰腺導(dǎo)管癌患者、聯(lián)用SoC手術(shù)和放化療用于成人新診斷腦膠質(zhì)瘤和用于非小細(xì)胞肺癌患者。

       該候選藥是一種復(fù)制缺陷型腺病毒，可在受感染的癌細(xì)胞內(nèi)傳遞單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因。HSV-tk是一種酶，可將共同給藥的小分子前藥（如伐昔洛韋）局部轉(zhuǎn)化為能夠殺死附近癌細(xì)胞的有毒代謝物。局部腫瘤內(nèi)給藥導(dǎo)致腫瘤抗原在微環(huán)境中釋放。這些患者特異性抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別后，一旦進(jìn)入循環(huán)，激活的免疫細(xì)胞就可以靶向遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶，具有廣泛的抗腫瘤活性。同時(shí)病毒載體使得在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)強(qiáng)烈的免疫原性反應(yīng)，從而激活免疫細(xì)胞。這種雙重機(jī)制使CAN-2409能夠?qū)颊叩脑S多腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的攻擊，從而最大限度地減少抗原逃逸和耐受性。

       CAN-2409作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：Candel Therapeutics官網(wǎng)

       另一款產(chǎn)品CAN-3110是基于單純皰疹病毒平臺(tái)開(kāi)發(fā)，主要用于治療腦癌，正處在臨床1期試驗(yàn)中，F(xiàn)DA已授予CAN-3110用于治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）的快速通道認(rèn)定。CAN-3110是一種具有復(fù)制能力的HSV溶瘤病毒，其中負(fù)責(zé)病毒復(fù)制的基因ICP34.5的表達(dá)由巢蛋白（在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞等腫瘤組織中高表達(dá)）啟動(dòng)子控制，使病毒在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制，復(fù)制能力比常用的ICP-34.5刪除病毒顯著提高。Candel公司目前正在評(píng)估CAN-3110在治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的效果。

       CAN-3110設(shè)計(jì)原理

       圖片來(lái)源：Candel Therapeutics官網(wǎng)

       2023年10月，Candel Therapeutics公司和其學(xué)術(shù)合作伙伴美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬百瀚和婦女醫(yī)院，在《Nature》雜志上發(fā)表了CAN-3110正在進(jìn)行的1b期臨床試驗(yàn)（NCT03152318）的初步研究結(jié)果。

       數(shù)據(jù)顯示：

       CAN-3110在41名可評(píng)估療效的患者中耐受性良好，并且未觀察到劑量限制毒性。

       單次注射CAN-3110后，患者的預(yù)估平均總生存期（OS）達(dá)到11.6個(gè)月，而這一歷史數(shù)據(jù)為6-9個(gè)月，幾乎翻了一倍！

       HSV-1呈陽(yáng)性的亞組患者接受CAN-3110治療取得了更佳的療效，平均總生存期（OS）達(dá)到14.2個(gè)月。

       患者接受CAN-3110治療后，觀察到腫瘤周?chē)奈h(huán)境中免疫細(xì)胞數(shù)量增加及T細(xì)胞數(shù)量增加，表明CAN-3110可能通過(guò)促進(jìn)局部和全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生治療效果。

       下一步，Candel正在“突破癌癥基金會(huì)”的支持下，評(píng)估多次注射CAN-3110對(duì)復(fù)發(fā)性HGG的影響。論文中報(bào)告的數(shù)據(jù)增強(qiáng)了Candel對(duì)CAN-3110的信心，以及它在表達(dá)巢蛋白的難以治療的實(shí)體腫瘤中改變疾病結(jié)局的潛力。在未來(lái)，可能會(huì)將這種藥物的開(kāi)發(fā)擴(kuò)展到其他以巢蛋白表達(dá)為特征的適應(yīng)癥，如三陰性乳腺癌或肉瘤。

       去年11月28日，Candel Therapeutics宣布重組，將資源優(yōu)先用于CAN-3110、enLIGHTEN發(fā)現(xiàn)平臺(tái)和CAN-2409關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果的擴(kuò)大開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵價(jià)值驅(qū)動(dòng)因素上。同時(shí)裁員50%，減少和CAN-2409商業(yè)化準(zhǔn)備相關(guān)的開(kāi)支。

       公司預(yù)計(jì)在2024年下半年公布重復(fù)注射CAN-3110治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的初步活性和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，并在2024年第三季度公布基于enLIGHTEN探索平臺(tái)的第二種候選藥物的新數(shù)據(jù)。公司計(jì)劃繼續(xù)收集CAN-2409治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將在2024年第二季度收集開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)的總生存期數(shù)據(jù)；在2024年第二季度收集基于隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中期分析的總生存期數(shù)據(jù)；在2024年第四季度收集前列腺癌的總生存期數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將在2024年第四季度收集全部入組的隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照2期和3期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

       Candel：HSV載體掃除CAR-T治療實(shí)體瘤障礙

       2022年10月，Candel Therapeutics公司宣布與由CAR-T療法先驅(qū)Carl H. June博士領(lǐng)導(dǎo)的賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫療法中心的研究團(tuán)隊(duì)合作，評(píng)估其創(chuàng)新病毒免疫療法攜帶特定轉(zhuǎn)基因的HSV載體與CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)用，在實(shí)體瘤模型中的效果。

       現(xiàn)有的CAR-T產(chǎn)品都是針對(duì)血液腫瘤這種非實(shí)體瘤，而在實(shí)體瘤方面實(shí)在是有心無(wú)力。一方面，實(shí)體瘤細(xì)胞缺乏被定位特征—抗原的異質(zhì)性以及特異性腫瘤抗原（tumor-specificantigen，TSA），使CAR-T自廢武功，難以對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向性識(shí)別和殺傷；另一方面，實(shí)體瘤特殊的腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME），包括異常血管結(jié)構(gòu)和基質(zhì)成分組成的第一道物理屏障，以及TME中多種免疫抑制細(xì)胞、抑制性免疫及代謝分子組成的二次屏障使CAR-T難以浸潤(rùn)腫瘤組織，同時(shí)面臨活性衰竭及功能失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)這些問(wèn)題，基于CAR-T自身改造以及CAR-T聯(lián)合治療是目前兩個(gè)熱門(mén)研究方向。

       Candel的enLIGHTEN探索平臺(tái)是第一個(gè)利用人類(lèi)生物學(xué)和先進(jìn)分析技術(shù)，為實(shí)體腫瘤創(chuàng)建新的病毒免疫療法的基于HSV的系統(tǒng)迭代發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。enLIGHTEN平臺(tái)生產(chǎn)基因工程HSV載體，可傳遞基因有效載荷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡或增強(qiáng)人體先天性和適應(yīng)性抗癌免疫反應(yīng)。Candel將其載體直接注射到腫瘤或周?chē)M織中，以避免全身副作用。

       Candel的研究表明HSV比腺病毒等溶瘤病毒更有效，它們可以更好地保留在腫瘤部位，從而提高CAR-T細(xì)胞活性。HSV還具有更大的DNA容量，意味著可以將多個(gè)基因插入同一個(gè)載體中。如果將它注射到特定的腫瘤中，就可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，讓CAR-T細(xì)胞可以進(jìn)入腫瘤。

       參考來(lái)源

       1.企業(yè)官網(wǎng)

       2.郭菲菲,崔久嵬.CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的現(xiàn)存挑戰(zhàn)及優(yōu)化策略[J].中國(guó)腫瘤臨床,2022,49(12):617-621.

       3.Ling, A.L., Solomon, I.H., Landivar, A.M. et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2