藥品風險管理之二：換一種角度看藥品的風險管理計劃

       前言

       質量風險管理是一種事先的、有組織的活動，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據、理論分析、意見及風險涉眾，對所有風險相關過程進行分析和評價，識別出潛在風險；進而進行風險分級，通過風險評估的結果來決定所需采用的適宜控制方法，從而達到質量風險管理的目的。ICH《Q9質量風險管理》更是將其定義為貫穿整個產品生命周期，用于藥物（醫(yī)療）產品質量風險評估、控制、溝通和評審的系統(tǒng)化過程。除了《藥品年度報告管理規(guī)定》要求持有人報告藥品上市后風險管理計劃制定及實施情況外，注冊申請階段同樣要求申請人提交風險管理計劃，所以，結合整個產品生命周期來制定風險管理計劃，將是每個藥品生產企業(yè)迫切需要掌握的內容。今天我們就換一種思路來聊一聊貫穿于產品整個壽命周期的風險管理計劃。

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       1 目的

       根據相關法律法規(guī)要求，從產品的設計開發(fā)開始開展風險管理評估，評價產品在安全性、有效性和質量可控性等方面存在的風險，并根據風險的高低采取相應的改進預防措施，確保產品的安全、有效、質量可控。

       2 風險管理方針

       主動發(fā)現(xiàn)風險問題，有效控制風險項目，以前瞻性或回顧式方式全面評估產品質量風險，最大限度的降低產品在壽命周期內的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定的交付符合預期用途和注冊要求的產品，保護患者利益。

       3 產品概述

       簡略描述產品組成、本計劃涉及的型號、工作原理、適用范圍、市場情況、臨床應用中可能出現(xiàn)的問題。

       4 范圍

       適用于產品整個生命周期。

       5 風險管理小組的職責和權限

       風險管理活動并一定要形成正式的團隊，但不管什么類型或級別的風險都應由合適的人員來參與評估。如：

       總經理：對產品風險負主要責任，保障協(xié)調項目所需人力、資金等資源；批準風險管理計劃、風險管理報告，負責風險管理的組織、協(xié)調實施。

       質量受權人：風險管理的組織協(xié)調及執(zhí)行監(jiān)督人員，對風險分析管理的實施負責，并從整個生產周期的角度估計風險。

       研發(fā)經理：編制《風險管理計劃》，會同其他組員從各個角度提出可能的風險，評估發(fā)生概率并采取措施，并協(xié)同銷售人員從臨床醫(yī)學角度評估風險。

       質量負責人：主要從產品質量控制及歷史問題的統(tǒng)計分析角度提出可能的風險；評估發(fā)生概率并采取措施。

       生產負責人：從產品生產過程控制和工藝設計的角度提出可能的風險，評估發(fā)生概率并采取措施。

       銷售負責人：負責協(xié)調組織專家及客戶，從臨床實際應用的角度提出可能的風險；評估發(fā)生概率并采取措施。

       注冊專員：從滿足相關法律法規(guī)及國家、行業(yè)標準的角度提出意見。

       采購負責人：配合其他部門選擇合格供方。

       6 風險管理計劃內容

       6.1 市場調研階段

       由研發(fā)部牽頭：收集產品市場信息和相關資料，識別產品使用中的風險和產品實現(xiàn)過程中可能會遇到的風險。初步列出《風險因素清單》，確定所有的風險事件并初步估計其結果。

       6.2 設計開發(fā)初期

       1）由研發(fā)部牽頭：根據設計開發(fā)輸入資料及《風險因素清單》，分析風險產生的根本原因，確定影響風險發(fā)生的關鍵因素和可能造成的風險，綜合風險管理小組的意見，形成《風險分析記錄表》。并對《風險分析記錄表》進行評審，評審其正確性和完整性。

       2）由研發(fā)部牽頭：根據已識別的風險因素，按照規(guī)定的風險可接受準則（詳見第7部分），評估風險因素的發(fā)生概率和嚴重程度，明確可接受與不可接受的風險?？山邮艿娘L險無需采取控制措施，對合理可降低的風險采取相應的措施予以控制，對不經過收益分析即判定為不可接受的風險，首先判定風險是否可以被降低，降低后的收益是否超過風險本身，然后采取控制措施降低風險。

       3）由研發(fā)部牽頭：采取各種措施和方法，消滅或減少風險發(fā)生的可能性，將風險降至可接受程度。結合產品特性及風險評估過程中確定的需要降低的風險，形成《風險控制措施表》。并對《風險控制措施表》進行評審，評審其正確性和完整性。

       6.3 試生產階段

       1）由研發(fā)部牽頭：組織設計開發(fā)輸出、驗證、確認、批量生產等工作，驗證風險控制措施的執(zhí)行。并對風險控制措施的適用性和可操作性進行評審。

       2）由研發(fā)部牽頭：按規(guī)定的風險可接受準則進行再次評價，必要時，可形成《剩余風險評價表》。

       3）由研發(fā)部、生產部、質量管理部共同牽頭：試生產結束，評價風險管理過程的完整性、正確性和充分性（必要時可提供各控制點的合格率、符合性信息）。

       4）由總經理和研發(fā)部經理牽頭：形成《風險管理報告》，并對其進行評審

       6.4 設計更改（若有）

       由研發(fā)部、生產部、質量管理部共同牽頭，對擬更改事項進行評估：

       ①設計更改風險的判定；

       ②評估設計更改風險處境的風險；

       ③設計更改的風險評價；

       ④擬定設計更改的風險控制措施計劃；

       ⑤更改結束后，驗證風險控制措施計劃的執(zhí)行；

       ⑥設計更改后的剩余風險評價；

       ⑦組織擬制完善《風險管理報告》，并組織評審。

       6.5生產和生產后信息

       由研發(fā)部、生產部、質量管理部共同牽頭：按照《風險管理控制程序》進行生產和生產后信息的收集、評價，并形成《年度生產和生產后信息收集、評價匯總表》，對每一項信息及時開展分析評價，不斷完善改進風險管理過程。

       7 風險可接受性準則

       7.1 嚴重度的定義

       7.2 概率的定義

       7.3 風險可接受準則

       風險是風險發(fā)生的概率及其造成損害嚴重程度的函數(shù)，用H表示風險值，P表示風險發(fā)生的概率，S表示風險發(fā)生造成的損害嚴重程度，則風險值可用公式表示：H=f（P，S）。參考單一故障原理，規(guī)定風險的可接受范圍，將風險分為三個等級，可接受準則見下表：

       說明：

       A可接受的風險：不需要采取措施，常規(guī)監(jiān)測即可。

       R合理可降低的風險：建議采取措施降低風險，并進行重點監(jiān)測。

       U不可接受的風險：必須采取措施，降低為合理可行降低的風險或可接受的風險，并采取加嚴監(jiān)測。

       8 驗證要求

       對風險控制措施的實施及其適宜性、充分性和有效性進行驗證，驗證方法可根據產品特點綜合相關標準要求結合經濟性、可行性等因素進行評估，選擇適當?shù)姆绞椒椒?，如人為制造超限法、同類產品比較法、樣品試制與測試、批量生產與測試等，制定專項驗證方案，并保留所有驗證相關的文件與記錄。

       9 獲得相關生產后信息的一個或多個方法

       生產和生產后信息決定了是否需要改進產品（尤其是安全性），是上市后風險管理的直接依據。方法可參考以下方式：

       1）相關方反饋，如對產品和服務的建議、投訴等。

       2）不良事件、召回等向監(jiān)管機構報告的相關事項。

       3）內、外部審核發(fā)現(xiàn)的問題及整改情況。

       4）過程與產品的監(jiān)視和測量情況。

       5）糾正和預防措施完成情況。

       6）可能影響質量管理體系的變更。

       10 其他需要說明的情況

       1）風險可接受準則對應不同類別的產品，區(qū)別可能很大，如維生素C和抗腫瘤藥物，兩個產品的風險可接受準則差別必然很大，這里只做提示，風險管理小組應根據具體產品的安全特性具體分析。

       2）產品上市后，每年管理評審前，應結合市場反饋、生產中的問題進行風險管理，各部門提供相應數(shù)據（也可作為管理評審的輸入文件），由質量管理部牽頭，組織風險管理小組進行新風險和以往識別風險的適宜性評估，適時更新風險管理文檔，持續(xù)到產品壽命終止。

       參考文獻

       1《制藥行業(yè)質量風險管理：實踐指南》何國強

       2《BG公司生物醫(yī)用材料開發(fā)風險管理研究》楊晴雯

       3《一次性使用輸液器產品設計開發(fā)風險管理研究》王輝

       4《醫(yī)療器械研發(fā)項目風險管理研究》楊西康

       作者簡介：今夏，多年從事醫(yī)藥質量法規(guī)和生產現(xiàn)場監(jiān)督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產品的注冊申報和體系考核，具有扎實的質量法規(guī)理論知識和豐富的實戰(zhàn)經驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。