全球首個NASH藥物獲批上市，NASH治療迎來里程碑式突破

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作者：W&D 來源：CPHI制藥在線

2024-03-16

2024年3月15日，瑞司美替羅（Resmetirom）獲得FDA批準上市，該藥是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

瑞司美替羅（Resmetirom）獲得FDA批準上市

2024年3月15日，瑞司美替羅（Resmetirom）獲得FDA批準上市，該藥是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是全球首款治療非酒精性脂肪性肝炎藥物，具有高選擇性，能夠通過激活肝細胞中的β受體，在肝臟中發(fā)揮核心作用，調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，對THR-α受體無活性，從而不影響骨骼或心臟參數(shù)，同時不影響甲狀腺激素通路的其它激素。

一、NASH基本情況

全球NASH的患病率約為1.5%-6.4%，預計到2030年全球和中國NASH患病人數(shù)分別達4.86億人、0.56億人，市場規(guī)模將分別達到322億美元、355億元，存在著巨大的需求。然而，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）進程中較為嚴重的一種狀態(tài)，具有肝臟脂肪變性、肝細胞氣球樣病變及小葉炎癥浸潤等病理特征，其發(fā)病機制較為復雜、尚未完全闡明，目前，研究人員傾向于認為由于機體多重不利因素共同作用下形成的，包括在胰島素抵抗、脂質(zhì)累積、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、氧化應激、免疫反應、膽汁酸、腸道菌群、飲食因素和遺傳及表觀遺傳因素等多種致病因素平行且非連續(xù)的共同作用下引發(fā)。若不加以藥物干預，約25% NASH患者會發(fā)展為肝纖維化，疾病危害程度較高。

二、NASH藥物研發(fā)情況

目前全球有超300款涉及NASH治療的藥物正在進行研發(fā)，作用靶點主要分布在法尼酯X受體(FXR)、甲狀腺激素受體β (THR-β)、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、過氧化物酶體增殖物激活受體、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、成纖維細胞生長因子19(FGF19)等。從在研產(chǎn)品研發(fā)進度來看，多數(shù)產(chǎn)品還處于臨床早期研究階段，正在進行臨床試驗的品種約有166個，占比50%以上，其中有24款產(chǎn)品進入三期臨床試驗研究。從在研藥物類型來看，化學藥和生物藥占據(jù)主流，其中化學藥品種數(shù)量最多，高達203個，占比為67%，生物藥品種數(shù)量達61個，占比為20%，表明化學藥在NASH治療上具有一定優(yōu)勢，新獲批的瑞司美替羅即為小分子化學藥。從在研靶點分布情況來看，膽汁酸核受體FXR(NR1H4)、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、甲狀腺激素受體β (THR-β)等靶點分別占據(jù)前三位，在研品種數(shù)量依次為29、20、17個，THR-β已有藥物上市，司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1R靶點藥物正在進行三期臨床，未來有望成為NASH治療的熱門靶點。

在國內(nèi)，已有多家企業(yè)布局NASH藥物領域，其中正大天晴采取自研+引進模式布局管線數(shù)量最多，且基本覆蓋全球進展最快的熱門靶點，如與Inventiva 公司合作引進的Lanifibranor，該產(chǎn)品于去年7月納入CDE突破性治療品種，成為全球首款進入三期臨床研究的口服PPAR激動劑；歌禮制藥是專注于肝部疾病的新型Biotech公司，已有包括ASC40、ASC41等多款小分子藥物進入臨床試驗。此外，信達生物、石藥集團的GLP-1靶點藥物在進行減重、降糖等適應癥開發(fā)的同時，也在積極探索NASH等新適應癥的開發(fā)；瑞博生物正在開發(fā)NASH治療的小核酸藥物，憑借其成熟的靶向肝臟遞送系統(tǒng)技術，小核酸藥物有望在肝病領域快速實現(xiàn)突破。

三、展望

瑞司美替羅的獲批上市，打破了NASH領域無藥可治的局面。雖然NASH藥物研發(fā)過程屢遭波折，但存在著巨大的未被滿足的臨床需求，國內(nèi)外企業(yè)紛紛布局加入這一領域，呈現(xiàn)出較高的研究熱度，尤其是司美格魯肽等熱門的GLP-1R靶點降糖減重藥物，已經(jīng)開始啟動NASH適應癥的三期臨床研究，預計將來GLP-1R靶點NASH藥物上市會把NASH治療推向新的高度，期待更多的NASH藥物盡快上市，為患者提供多元化的選擇。