阿斯利康入局！讓眾多MNC折戟的CD123到底有何魅力？

       近日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）1類新藥AZD9829獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療CD123陽性惡性血液疾病。

       公開資料顯示，AZD9829是一款靶向CD123的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（TOP1i）-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。AZD9829是一種靶向CD123的抗體與阿斯利康專有的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（TOP1i）有效載荷連接而成的ADC。該藥的主要作用機(jī)制是將TOP1i載荷遞送到表達(dá)CD123的癌細(xì)胞中，導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。研究表明，AZD9829在體外顯示出對(duì)CD123陽性的AML細(xì)胞系的強(qiáng)大殺傷能力。此外，AZD9829在第一次給藥后第28天表現(xiàn)出持久的白血病母細(xì)胞減少，包括血液和骨髓中白血病母細(xì)胞的減少。

       據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)顯示，阿斯利康在美國(guó)剛開展一項(xiàng)1/2期臨床研究，評(píng)估AZD9829單獨(dú)或聯(lián)合療法治療CD123陽性血液惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。預(yù)計(jì)招募79人，2026年2月份公布研究數(shù)據(jù)。

       CD123：血液腫瘤潛力靶點(diǎn)

       大多數(shù)細(xì)胞因子受體是由兩個(gè)或兩個(gè)以上的亞單位組成的異源二聚體或多聚體，通常包括一個(gè)特異性配體結(jié)合α鏈和一個(gè)參與信號(hào)的β鏈。α鏈構(gòu)成低親和力受體，β鏈一般單獨(dú)不能與細(xì)胞因子結(jié)合，但參與高親和力受體的形成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都屬于這一類，且都作用于造血系統(tǒng)，促進(jìn)造血干細(xì)胞或定向干細(xì)胞的增殖。其中IL-3R的α鏈被命名為CD123，它是一種跨膜糖蛋白，能夠以單體的低親和力與IL-3特異結(jié)合，當(dāng)與IL-3R的β鏈（CD131）形成異二聚體時(shí)，可以形成高親和力的IL-3受體復(fù)合物，并以通過細(xì)胞膜激活細(xì)胞內(nèi)受體級(jí)聯(lián)下游信號(hào)，進(jìn)而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。

圖片來源：參考來源3

       同時(shí)CD123 在各種血液惡性腫瘤中廣泛過度表達(dá)，包括急性髓性白血病 (AML)、B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀腫瘤（BPDCN）。更為重要的是，CD123 在白血病干細(xì)胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母細(xì)胞均表達(dá)。雖然CD123也在正常的造血干細(xì)胞上表達(dá)，但其表達(dá)水平低于LSC，這使得 CD123 成為非常有吸引力的治療靶點(diǎn)。

       靶向CD123藥物開發(fā)接連受挫，諸多Big Pharma折戟沉沙

       CD123在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過表達(dá)，主要在CD34+/CD38- AML細(xì)胞中過表達(dá)，且CD123過表達(dá)意味著患者預(yù)后不良。因?yàn)镃D123本身作為腫瘤細(xì)胞表面的一個(gè)特異性標(biāo)記物所存在的潛在開發(fā)價(jià)值，諸多Big Pharma圍繞該靶點(diǎn)也做了很多新藥開發(fā)嘗試，但無一例外，這些新的靶向療法初步嘗試都遭受了臨床挫折。

       強(qiáng)生就曾在CD123靶點(diǎn)上摔了兩跤。Talacotuzumab是強(qiáng)生旗下公司楊森研發(fā)的一款CD123單克隆抗體藥物。2021年，一項(xiàng)評(píng)估Talacotuzumab聯(lián)合地西他濱在不適合強(qiáng)化化療的老年急性髓系白血?。ˋML）患者中療效的多中心2/3期臨床研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療的完全緩解率和總生存率并不高于單獨(dú)使用地西他濱。此外，與單獨(dú)使用地西他濱相比，talacotuzumab聯(lián)合使用地西他濱的嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件更高因此，由于缺乏療效和高毒性率，強(qiáng)生最終決定停止整個(gè)talacotuzumab研究計(jì)劃。另外，強(qiáng)生和Genmab合作開發(fā)的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178也因發(fā)生一例嚴(yán)重毒副反應(yīng)，臨床試驗(yàn)被FDA全面叫停。

       CD123/CD3雙抗方面，諾華也曾高調(diào)入局，低調(diào)退出。 2016年，諾華與Xencor簽訂高達(dá)26億美元的合作協(xié)議，獲得用于治療急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候選藥物XmAb14045（vibecotamab）及用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤CD123/CD3候選藥物XmAb13676的開發(fā)權(quán)利。但合作時(shí)間不足三年，諾華（2019 年1月）在戰(zhàn)略管線重排后放棄了其中一種候選藥物XmAb13676，并把該藥的商業(yè)化和開發(fā)權(quán)交還給Xencor（2019年6月生效）。彼時(shí)，諾華并未完全退出這場(chǎng)交易，雙方繼續(xù)合作開發(fā)XmAb14045。但在2019年12月，由于在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的安全性問題（一例患者在首次給藥后出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），另一例患者在數(shù)次給藥后出現(xiàn)了急性肺水腫），F(xiàn)DA暫停了XmAb14045的臨床試驗(yàn)。隨后一年，諾華還是選擇終止了對(duì)該藥物的臨床開發(fā)。Xencor似乎也對(duì)該候選藥物喪失開發(fā)信心，Xencor在公告中表示，將完全放棄該藥物的開發(fā)，公司內(nèi)部沒有未來的研究計(jì)劃。

       CD123在研藥物一覽

       Elzonris（tagraxofusp）是全球首 個(gè)針對(duì)母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）的治療藥物，也是首 個(gè)獲批的靶向CD123的藥物。該藥由人IL-3與截短的白喉毒素（DT）進(jìn)行重組融合而成，其中IL-3結(jié)構(gòu)域能夠?qū)⒓?xì)胞毒性DT片段引導(dǎo)至表達(dá)CD123的腫瘤細(xì)胞，在被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化后，不可逆地抑制蛋白質(zhì)合成并誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。除了治療BPDCN，Elzonris還將開發(fā)用于治療其他CD123陽性適應(yīng)癥，包括：慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病（CMML）、骨髓纖維化（MF）及其他適應(yīng)癥。

       在tagraxofusp被成功開發(fā)并上市的影響下，在過去十多年的時(shí)間里，將靶向 CD123 作為治療 CD123 過度表達(dá)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤（特別是AML）作為潛在策略的藥物開發(fā)如火如荼。盡管多款藥物在臨床中遭遇了重創(chuàng)，但CD123靶點(diǎn)在血液瘤領(lǐng)域的熱度卻依然不低，尤其對(duì)于該靶點(diǎn)在雙抗、ADC、CAR-T細(xì)胞療法中的開發(fā)，近幾年吸引不少藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)投入。

       部分在研靶向CD123 藥物

       APVO436是Aptevo Therapeutics研發(fā)的一種創(chuàng)新雙特異性重組蛋白，它像兩個(gè)單克隆抗體連接在一起，可以同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞表面的CD123和T淋巴細(xì)胞表面的CD3，從而將宿主免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞重定向到患者的腫瘤細(xì)胞上，以快速和完全摧毀表面表達(dá)CD123的腫瘤細(xì)胞。APVO436經(jīng)改造后可在血液循環(huán)中停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以發(fā)現(xiàn)、結(jié)合并破壞白血病細(xì)胞。

       APVO436與維奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷聯(lián)用，在針對(duì)急性髓系白血?。ˋML）患者的1b期劑量遞增試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果。結(jié)果顯示，患者對(duì)該三聯(lián)療法的緩解率達(dá)82%（9/11），27%（3/11）的患者緩解充分，可繼續(xù)接受干細(xì)胞移植。此外，在有緩解的患者中，有一名患者持續(xù)完全緩解達(dá)8個(gè)周期（方案允許的最長(zhǎng)周期），這意味著緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）至少為8個(gè)月。目前，中位DOR尚未達(dá)到。

圖片來源：Aptevo Therapeutics官網(wǎng)

       IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研發(fā)的一款靶向CD123的ADC，該藥物使用一種新型吲吲哚啉類苯并二氮（IGN）載荷DGN549，它能在不交聯(lián)的情況下對(duì)DNA進(jìn)行烷基化，導(dǎo)致單鏈DNA損傷。正在開發(fā)用于母細(xì)胞性漿樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）和AML，處于臨床II期階段。此前，該藥物被FDA授予用于治療復(fù)發(fā)/難治性BPDCN的突破性治療資格。

       IMGN632與阿扎胞苷(Vidaza)、維奈克拉 (venetoclax)聯(lián)合用于新診斷(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了積極結(jié)果，并在第 65 屆美國(guó)血液學(xué)會(huì) (ASH) 年會(huì)上公布。具體數(shù)據(jù)顯示，在總體人群中，CCR率為68% (34/50)，CR率為54%(27/50)，可評(píng)估患者中MRD陰性率為76%(22/29)。

圖片來源：ImmunoGen官網(wǎng)

       從上述CD123在研藥物表格中不難發(fā)現(xiàn)，針對(duì)該靶點(diǎn)，目前更多研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)將目光放在了CAR-T細(xì)胞療法上。鑒于CAR-T療法近幾年在血液腫瘤中的優(yōu)異表現(xiàn)，該靶點(diǎn)也許能獲得新的突破。盡管目前CD123 CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)項(xiàng)目頗多，進(jìn)展也還不錯(cuò)，但臨床數(shù)據(jù)公布的還不多，無法對(duì)其進(jìn)行更多預(yù)測(cè)。國(guó)內(nèi)有福建醫(yī)科大學(xué)研發(fā)的CD123/CLL1 CAR-T，一款雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法，目前處于治療復(fù)發(fā)和難治性急性髓細(xì)胞白血病的II/III期臨床研究階段。

       結(jié)語

       總的來說，CD123這個(gè)靶點(diǎn)有點(diǎn)邪乎，雖然作為腫瘤細(xì)胞表面的一個(gè)特異性標(biāo)記物具有潛在的開發(fā)價(jià)值，不過臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的一系列的不良安全事件說明，CD123在正常組織中存在的些許表達(dá)仍可能仍是它的一個(gè)致命缺陷。Tagraxofusp藥物的成功至少說明CD123是個(gè)可成藥靶點(diǎn)，但開發(fā)相應(yīng)的靶向藥物仍是一個(gè)需要長(zhǎng)時(shí)間待定的驗(yàn)證問題，期待該靶點(diǎn)藥物早日取得突破性進(jìn)展結(jié)果。

       參考來源

       1. 各企業(yè)官網(wǎng)

       2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219.

       3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087