近日， Immunocore宣布與百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）達成臨床試驗合作和供應(yīng)協(xié)議，兩者將共同研究Immunocore現(xiàn)貨型T細胞受體（TCR）雙特異療法IMC-F106C與PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）聯(lián)合，用于一線治療晚期黑色素瘤的療效與安全性。
根據(jù)合作協(xié)議，Immunocore將負責(zé)IMC-F106C聯(lián)合Opdivo一線治療晚期黑色素瘤3期臨床試驗PRISM-MEL-301所需款項，百時美施貴寶將負責(zé)提供Opdivo。
IMC-F106C是Immunocore公司在ImmTAX平臺開發(fā)了第一個應(yīng)用于實體瘤的、靶向PRAME和CD3的ImmTAC雙特異性抗體。PRAME是一種黑色素瘤細胞高度表達的腫瘤相關(guān)抗原。這種雙特異性抗體一端是靶向PRAME的TCR部分，另一端靶向CD3，能夠募集并激活非特異性T細胞到腫瘤細胞周圍，讓T細胞"直面"癌細胞從而產(chǎn)生強效特異性反應(yīng)，克服腫瘤微環(huán)境中免疫細胞數(shù)量不足或某些腫瘤免疫原性低的問題。
IMC-F106C分子結(jié)構(gòu)原理
圖片來源：Immunocore公司
Immunocore公司在2022年9月的ESMO大會上公布的IMC-F106C在多個實體腫瘤（包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和小細胞肺癌）中的I期臨床數(shù)據(jù)（劑量爬坡試驗）結(jié)果顯示，IMC-F106C雙特異性蛋白在多種實體瘤上展現(xiàn)良好的耐受性，并具有持續(xù)的療效。55位病患分配至10組不同劑量隊列進行試驗，皮膚黑色素瘤（2/6）、卵巢瘤（2/4）、未經(jīng)tebentafusp治療的葡萄膜黑色素瘤（3/6）達到部分緩解（PR）。
IMC-F106C自問世以來就關(guān)注度頗高，是因為全球第一個獲FDA和歐盟委員會批準上市的TCR蛋白藥正是Immunocore公司在同一技術(shù)平臺開發(fā)的Tebentafusp（KIMMTRAK）。這也是一個TCR-scFv融合蛋白，其中TCR部分經(jīng)改造特異靶向另一種黑色素瘤高表達抗原gp100（HLA-A02:01-gp10），與靶點親和力高達pM水平；而scFv部分（偶聯(lián)到TCR β鏈上）能特異性結(jié)合CD3以募集T細胞，適用于轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤，是40年來第一個能顯著改善轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤總生存期的新療法。作為全球第一個獲批的TCR蛋白藥而受到關(guān)注的Tebentafusp的"同門兄弟"，IMC-F106C是否能成功上市，令人關(guān)注。
關(guān)于黑色素瘤優(yōu)先表達抗原（PRAME）
黑色素瘤優(yōu)先表達抗原（preferentially expressed antigen in melanoma, PRAME）是一種腫瘤相關(guān)抗原（TAA），對應(yīng)的PRAME基因位于22q11，編碼509個氨基酸。PRAME蛋白被鑒定為維甲酸受體 (RAR) 信號通路的抑制因子，以配體依賴的方式與RAR相互作用，抑制RAR靶基因的表達，進而對RAR信號通路誘導(dǎo)多種細胞類型的增殖分化和凋亡起阻遏作用，而RAR信號通路受阻與癌的發(fā)生有關(guān)。PRAME在絕大多數(shù)正常健康組織中不表達（除了睪丸、增生子宮內(nèi)膜有較強表達、胎盤基底膜和卵巢黃體顆粒細胞中局灶性微弱的PRAME表達之外），但在83.2%的原發(fā)性黑色素瘤和87%的轉(zhuǎn)移黑色素瘤中過表達，在多種實體瘤中如在非小細胞癌、乳腺癌、腎癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、滑膜肉瘤和黏液樣脂肪肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤，以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤如急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病中均呈過表達，PRAME在腫瘤中的異常表達可能與腫瘤生長相關(guān)，其在正常組織和癌組織中的差異化表達模式和潛在的分子機制，使得其有望成為一個相對安全、有效的治療性靶點，從而引起眾多藥企競相追逐。
靶向PRAME TCR療法開發(fā)情況
PRAME是1997年Ikeda等在分析來源于轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者的腫瘤反應(yīng)性T細胞克隆的特異性時被鑒定的，這類細胞內(nèi)抗原在胞內(nèi)被分解的肽段與HLA結(jié)合并呈遞到細胞表面、被T細胞識別并引發(fā)效應(yīng)T細胞反應(yīng)，因而成為TCR（T cell receptor, T細胞受體）靶向療法開發(fā)的一個重要靶點。
相比于CAR-T，CAR只能與細胞表面上的抗原結(jié)合，可用靶標是非常少；而TCR可以靶向胞內(nèi)抗原，在靶點選擇的數(shù)量上可能是CAR-T藥物以及T細胞抗體藥物（TCE）的9-10倍，近年來備受資本熱捧。TCR療法包含TCR-T細胞療法和TCR蛋白藥，TCR蛋白藥彌補了TCR-T細胞治療的一些局限性。首先，自體TCR-T往往成本高昂，制備復(fù)雜，并且部分患者不適宜單采，導(dǎo)致這一方法可及性較差。另一方面，對于一些適應(yīng)癥比如慢性感染，TCR-T也并不適用，可能會在回輸后大量擴增，迅速殺傷肝臟細胞，導(dǎo)致爆發(fā)性肝衰竭。
TCR作為蛋白藥在成本、生產(chǎn)、可及性、PK特性、安全性方面都更具有優(yōu)勢，并且能夠應(yīng)用到更多疾病領(lǐng)域。而PRAME正是TCR蛋白藥的主要靶點之一。
Immatics公司也開發(fā)了類似IMC-F106C作用機制的TCR蛋白藥--雙特異性TCER分子（一端結(jié)合表達腫瘤相關(guān)抗原的癌細胞，另一端招募并激活T細胞，實現(xiàn)腫瘤殺傷）。TCER IMA402是靶向PRAME的新一代TCR雙特異性分子，Immatics在2022年9月的ESMO大會上公布了其臨床前研究結(jié)果，IMA402在體內(nèi)表現(xiàn)出增強的、劑量依賴的抗腫瘤活性，半衰期延長，并降低了T細胞接合體相關(guān)的毒性，藥代動力學(xué)特征表明其可能有利于在長期治療中保持治療濃度水平。 Immatics于2023年4月14日向Paul-Ehrlich研究所(PEI)提交了臨床試驗申請(CTA)，以啟動1/2期試驗。該試驗預(yù)計于2023年下半年開始，并計劃在2024年提供第一批臨床數(shù)據(jù)。
除此之外，還有多個靶向PRAME的TCR-T細胞療法在進行臨床I期試驗。例如同樣來自Immatics公司的PRAME TCR-T療法IMA203。去年5月IMA203單藥治療復(fù)發(fā)和/或難治性實體瘤患者的1b劑量擴展試驗數(shù)據(jù)披露。研究納入了11名復(fù)發(fā)和/或難治性實體瘤患者，包括皮膚黑色素瘤、鉑耐藥卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤、頭頸癌和滑膜肉瘤等。數(shù)據(jù)顯示，IMA203治療實體瘤的客觀緩解率為67%，持續(xù)緩解時間超過9個月。
此外，還有Bellicum制藥的PRAME-TCR-T細胞治療既往治療過的AML/MDS或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的安全性和活性研究（NCT02743611），Medigene AG靶向PRAME的TCR修飾自體T細胞MDG1011在高風(fēng)險髓系和淋巴系腫瘤的研究（NCT03503968），國內(nèi)新景智源PRAME TCR-T細胞療法NW-101在晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究。
參考來源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Gerardo Cazzato,et al. Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) and Human Malignant Melanoma: A Retrospective Study. Genes 2022, 13(3), 545;https://doi.org/10.3390/genes13030545
3. Gerardo Cazzato,et al. Preferentially Expressed Antigen in Melanoma (PRAME) and Human Malignant Melanoma: A Retrospective Study. Genes 2022, 13(3), 545;https://doi.org/10.3390/genes13030545
4. Lezcano, C.; Jungbluth, A.A.; Nehal, K.S.; Hollmann, T.J.; Busam, K.J. PRAME Expression in Melanocytic Tumors. Am. J. Surg. Pathol. 2018, 42, 1456-1465.
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