以明生物IO-202治療CMML 獲美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，淺談LILRB4靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展

       近日，以明生物（Immune-Onc Therapeutics）宣布，美國FDA授予IO-202治療慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）適應(yīng)癥的孤兒藥資格。FDA此前已經(jīng)授予IO-202治療復(fù)發(fā)或難治性CMML的快速通道資格。

       IO-202是一款潛在“first-in-class"拮抗劑抗體，可特異性和高親和力結(jié)合白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B4（LILRB4），在血液腫瘤、自身免疫和炎癥性疾病中都具有廣泛治療潛力。作為一種人源化IgG1抗體，IO-202具有Fc效應(yīng)功能，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP）作用而清除高表達(dá)LILRB4的細(xì)胞。

       圖片來源：Immune-Onc Therapeutics官網(wǎng)

       根據(jù)以明生物公開資料，IO-202已經(jīng)完成在美國開展的多中心、開放標(biāo)簽的首次人體1期臨床劑量遞增試驗(yàn)，該研究數(shù)據(jù)已在2023年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)上公布。IO-202單藥治療或與阿扎胞苷聯(lián)用均在復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病（AML）和CMML中顯示出臨床療效。這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)已進(jìn)入劑量擴(kuò)展階段，評估IO-202聯(lián)合阿扎胞苷用于從未接受去甲基化藥物 （HMA）治療的新診斷CMML患者的效果。迄今為止，IO-202在接受治療的所有患者中顯示出良好的耐受性。除了針對CMML適應(yīng)癥，IO-202治療急性髓系白血?。ˋML）此前也在2022年和2020年分別獲得FDA快速通道資格和孤兒藥資格。

       另外，IO-202正在美國進(jìn)行另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT05309187）也在進(jìn)行中。使用IO-202單藥以及與抗PD-1抗體聯(lián)合治療，目前正在入組晚期實(shí)體瘤患者。

       關(guān)于LILRB4

       白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(LILR)又名免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物(ILT)，是由一系列造血細(xì)胞表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)受體組成，包括自然殺傷(NK)細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞。LILR家族由屬于LILRA亞家族的刺激性受體和屬于LILRB亞家族的抑制性受體組成。

       目前，已知的LILRBS受體包括LILRB1、2、3、4、5，和一個(gè)親緣接近的成員LAIR1。其中，LILRB1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞亞群和髓系細(xì)胞上廣泛表達(dá)，LILRB2-LILRB5則主要在髓系細(xì)胞上面表達(dá)。

       LILRB4主要表達(dá)于單核細(xì)胞和單核急性髓性白血病細(xì)胞，且單核急性髓性白血病細(xì)胞表達(dá)水平更高。將LILRB4陽性或陰性的腫瘤細(xì)胞與病人T細(xì)胞或健康人T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)LILRB4陽性細(xì)胞可抑制T細(xì)胞增殖。將腫瘤細(xì)胞上的LILRB4敲除，則無法抑制T細(xì)胞的增殖。

       研究發(fā)現(xiàn)，LILRB4抗體可以阻斷LILRB4靶點(diǎn)，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，可減少白血病細(xì)胞向骨髓、肝臟以及腦滲透，延長生命。簡而言之，LILRB4改變了免疫抑制的微環(huán)境，從而抑制T細(xì)胞的活性，導(dǎo)致出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，并出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移等不良后果。

       以明生物聯(lián)合德克薩斯大學(xué)在《自然》雜志上發(fā)表了原創(chuàng)性研究，闡明LILRB4在AML的免疫抑制和腫瘤浸潤中的作用，并在2021年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上報(bào)告了實(shí)體瘤中靶向LILRB4的治療意義。LILRB4成為治療急性髓系細(xì)胞白血病的重要靶點(diǎn)。

       LILRB4在體內(nèi)平衡、炎癥性疾病和腫瘤中的功能。

       圖片來源：參考來源2

       LILRB4的靶向藥物開發(fā)情況

       目前針對LILRB4的藥物適應(yīng)癥開發(fā)分為兩個(gè)方面：針對血液腫瘤，LILRB4是腫瘤重要標(biāo)志物，在血液瘤細(xì)胞上高度表達(dá)并輔助其發(fā)生免疫逃逸。其靶向藥物（例如IO-202）通過阻斷血液瘤細(xì)胞上的LILRB4，激活T細(xì)胞殺傷作用，將“別殺我”信號轉(zhuǎn)換為“殺死我”信號，并將“不要找到我”信號轉(zhuǎn)換為“找到我”信號來抑制血液瘤細(xì)胞的浸潤。而針對實(shí)體瘤。LILRB4和同家族其他靶點(diǎn)一樣，其靶向藥物（例如MK-0482）主要集中于針對腫瘤微環(huán)境阻斷癌癥免疫逃逸。

       LILRB4靶向藥物類型開發(fā)上呈現(xiàn)欣欣向榮的態(tài)勢：單抗，ADC，細(xì)胞療法，多領(lǐng)域全面開花。全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有多款LILRB4抗體進(jìn)入臨床階段，其中默沙東的MK-0482已進(jìn)入Ⅱ期臨床，NGM Biopharmaceuticals的NGM831和以明生物的IO-202緊隨其后，處于Ⅰ期臨床；國內(nèi)方面，尚健生物的SG2918為全球首 款進(jìn)入臨床階段的LILRB4靶向ADC藥物，華夏英泰基于獨(dú)創(chuàng)STAR-T平臺(tái)開發(fā)的創(chuàng)新靶點(diǎn)LILRB4特異性 “YTS104細(xì)胞注射液” 已獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

       進(jìn)入臨床階段的LILRB4靶向藥

       MK-0482

       MK-0482是LILRB4新型人源化IgG4單抗，2022年ASCO年會(huì)上，默沙東公布了MK-4830單藥或聯(lián)合pembrolizumab治療晚期實(shí)體瘤的1期劑量遞增結(jié)果。75名患者入組（n=29，MK-0482單藥治療；n=46，MK-0482+pembro）。MK-0482單藥治療未觀察到確證應(yīng)答，聯(lián)合治療患者ORR為15%（8例PR）。

       最常見的TRAEs（占所有患者的≥10%）為：MK-0482單藥治療時(shí)出現(xiàn)熱?。?0%）；MK-0482+pembro治療時(shí)出現(xiàn)疲勞（24%）和關(guān)節(jié)痛、腹瀉、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退和瘙癢（各占11%）；交叉治療患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛（25%）、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺機(jī)能減退（各占13%）。2例接受MK-0482+pembro治療的患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性：1例5級肌炎（MK-0482 750mg；唯一導(dǎo)致死亡的TRAE）和1例2級肌炎（MK-0482 2250mg）。

       根據(jù)全部數(shù)據(jù)，MK-0482 750mg+ pembro 被選為 RP2D。

       NGM831

       NGM公司開發(fā)的NGM831旨在抑制ILT3與纖連蛋白和其他配體的相互作用，有望將致耐受性DC重新編程為具有增強(qiáng)Fc受體活性的刺激細(xì)胞，并增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤和激活。目前NGM831處于臨床Ⅰ期，適應(yīng)癥為胰腺癌、乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、宮頸內(nèi)癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膀胱尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、食道癌、 卵巢癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、膽管癌等。

       SG2918

       注射用SG2918是由尚健生物自主研發(fā)的一款創(chuàng)新型LILRB4 ADC藥物，靶向腫瘤免疫治療的潛力靶點(diǎn)，采用了定點(diǎn)偶聯(lián)方式和新型可裂解連接子，有效載荷為一種微管蛋白抑制劑，具備良好的血液穩(wěn)定性，能介導(dǎo)旁觀者效應(yīng)。非臨床研究結(jié)果顯示，SG2918抗腫瘤活性明確，安全性可控；單藥在多種腫瘤模型中發(fā)揮顯著抗腫瘤活性，并可與抗PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤活性。2023年10月，SG2918臨床試驗(yàn)申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為晚期惡性腫瘤。

       YTS104

       YTS104細(xì)胞注射液是由華夏英泰基于與清華大學(xué)聯(lián)合首 創(chuàng)STAR-T技術(shù)開發(fā)的自體型細(xì)胞治療創(chuàng)新藥物。產(chǎn)品優(yōu)勢為采用兩個(gè)自主篩選的不同表位LILRB4納米抗體，分別連接在STAR結(jié)構(gòu)的α鏈及β鏈上，預(yù)期具有更好的抗原識(shí)別和殺傷作用。YTS104細(xì)胞注射液在早期研究中展現(xiàn)出積極數(shù)據(jù)，可有效殺傷靶點(diǎn)陽性的腫瘤細(xì)胞，曾以海報(bào)展示形式亮相2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)；此前，YTS104細(xì)胞注射液于2022年12月獲美國FDA“孤兒藥”資格認(rèn)定。今年1月，“YTS104細(xì)胞注射液”，獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病(AML)、慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)等。

       參考來源

       1.各企業(yè)官網(wǎng)

       2.Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4, an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109.

       3.?Mi Deng, Xun Gui, Jaehyup Kim, Li Xie, Weina Chen et al. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.[J] .Nature, 2018.

       4.Anami Y ,? Deng M ,? Gui X , et al. LILRB4-Targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia.? 2020.