Lykos Therapeutics近日宣布，美國FDA已接受該公司為3，4-亞甲基二氧基甲基苯 丙胺（MDMA）遞交的新藥申請（NDA），與心理學(xué)干預(yù)手段結(jié)合，輔助治療被診斷出患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的個體。FDA同時授予這一申請優(yōu)先審評資格，預(yù)計在今年8月11日之前給出審評結(jié)果。如果獲批，MDMA有望成為第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)的迷幻劑，也將打破20 多年沒有批準(zhǔn)新的 PTSD 治療方法的困局。
這一NDA的提交包含多項研究的結(jié)果，包括兩項隨機雙盲、含安慰劑對照的3期臨床研究（MAPP1和MAPP2），MAPP1和MAPP2研究均達到了其主要和次要終點，并發(fā)表在Nature Medicine雜志上。
在 MAPP2這項隨機3期試驗中，53 名患者隨機接受 MDMA 輔助談話療法，51 名患者隨機接受談話療法和安慰劑。28 名患者為西班牙裔或拉丁裔，35 名患者為非白人?；颊呓邮芰?3 個療程的 MDMA 或安慰劑治療。
試驗結(jié)果： 86.5% 接受 MDMA 治療的患者表現(xiàn)出 PTSD 癥狀減輕（如失眠、閃回和噩夢）。 相比之下，接受安慰劑治療的患者中有 69% 的癥狀有所減輕。臨床試驗結(jié)束時，71.2% 接受 MDMA 治療的患者癥狀消除，并且不符合 PTSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。 相比之下，接受安慰劑的患者中有 47.6% 不再被診斷為PTSD患者。
在MAPP1 3期臨床試驗中，46名PTSD患者隨機接受三個療程的MDMA和心理治療，44名患者隨機接受安慰劑和心理治療。
試驗結(jié)果：67% 接受 MDMA 的患者不再被診斷為PTSD患者。 相比之下，接受安慰劑的患者中只有 32% 不再被診斷為PTSD患者。
3,4-甲基二氧基甲基苯 丙胺(MDMA)，長時間以來，作為興奮致幻劑被列為非法毒品，直到2017年，MDMA獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 突破性療法認(rèn)定，并獲準(zhǔn)在臨床試驗中使用。
MDMA分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem）
MDMA通過與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，增加單胺（如血清素、去甲腎上腺素、多巴胺）的釋放。MDMA 還抑制單胺再攝取。它還會降低與過度活躍的恐懼反應(yīng)相關(guān)的島葉和杏仁核的活動。
關(guān)于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）
PTSD是一種精神疾病，可由對創(chuàng)傷性事件（人際暴力、戰(zhàn)斗、危及生命的事故或自然災(zāi)害）的反應(yīng)而引發(fā)。PTSD的核心特征包括多種癥狀：例如重新體驗現(xiàn)象（即回憶和噩夢）、回避行為、麻木（即健忘癥、快感缺乏、戒斷、消極情緒）和增加的喚醒行為（即失眠、煩躁、注意力不集中、過度警覺）。軍人、性虐待受害者和急救人員患這種精神障礙的風(fēng)險很高。精神病合并癥也很常見，PTSD患者可能濫用藥物，出現(xiàn)情緒和其它焦慮性情感障礙，有沖動和危險的行為以及自我傷害。在不同的人群和國家，PTSD的患病率為0.2-4%。
盡管目前心理治療通常被視為PTSD的一線治療方法，但是大部分就診的PTSD患者還是會被開具精神藥物處方。原因可能包括個人選擇、存在共病或特定癥狀、心理治療排不上、病情不穩(wěn)導(dǎo)致無法接受心理治療及心理治療下仍遷延不愈。
改善PTSD的癥狀可以用SSRIs類（氟西汀、帕羅西汀和舍曲林）和SNRIs類（文拉法辛）藥物來治療。目前，這四種抗抑郁藥物擁有確切的證據(jù)使其成為治療PTSD的重要選擇。但 大約 40% 至 60% 的 PTSD 患者對這些藥物沒有反應(yīng)。
圖片來源：藍色心靈港灣
多款在研PTSD新藥來襲
創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙會嚴(yán)重影響個體的生活質(zhì)量，且持續(xù)時間漫長，究其關(guān)鍵因素就是條件恐懼的難以消退。但FDA 已有 20 多年沒有批準(zhǔn)新的 PTSD 治療方法，目前急需有效的新型療法出現(xiàn)以達到病癥的持續(xù)緩解。下面筆者將簡單介紹幾款處于2期臨床階段的PTSD新藥，希望能給行業(yè)內(nèi)人士帶來一些啟發(fā)。
BNC210
BNC210是Bionomics開發(fā)的一款靶向α7**乙酰膽堿受體的負向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，正在被開發(fā)用于治療社交恐懼癥（SAD）和PTSD。2021年12月，BNC210獲FDA授予快速通道資格，用于治療PTSD和其他創(chuàng)傷和壓力源相關(guān)疾病以及急性治療SAD和其他焦慮相關(guān)疾病。去年9月BNC210 治療PTSD的2b期ATTUNE試驗達到主要終點，顯著減輕了PTSD患者的癥狀且具良好的安全性。
TSND-201
TSND-201是一種快速起效的神經(jīng)功能重塑因子，是Transcend公司開發(fā)的methylone的專有制品。TSND-201具有明確的主要藥理學(xué)特征，其主要作用位點是單胺轉(zhuǎn)運蛋白，對5HT-2a沒有活性（即不會致幻）。Transcend正在開發(fā)TSND-201作為治療PTSD、抑郁癥和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種快速且持久的療法。
去年12月，Transcend Therapeutics在美國神經(jīng)精神藥理學(xué)學(xué)會（ACNP）年會上公布了其神經(jīng)功能重塑因子（neuroplastogen）TSND-201（methylone）用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的2期臨床試驗IMPACT-1的積極結(jié)果。結(jié)果顯示，超過六成患者的PTSD癥狀和抑郁癥狀得到改善。
ALTO-100
ALTO-100是由Alto Neuroscience利用其人工智能生物標(biāo)志物平臺所開發(fā)的一款口服藥物，其靶點為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），針對治療MDD與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）所開發(fā)。可恢復(fù)患者的神經(jīng)可塑性，使大腦能夠靈活適應(yīng)新信息。去年9月，Alto Neuroscience公司公布了ALTO-100的2a期臨床試驗中PTSD隊列的研究結(jié)果，證明了ALTO-100對PTSD患者的療效和良好的安全性。
參考來源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Feduccia, A. A., & Mithoefer, M. C. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: are memory reconsolidation and fear extinction underlying mechanisms?. Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry, 84, 221-228.
3. Mitchell, J. M., Ot'alora G, M., van der Kolk, B., Shannon, S., Bogenschutz, M., Gelfand, Y., ... & MAPP2 Study Collaborator Group. (2023). MDMA-assisted therapy for moderate to severe PTSD: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine, 1-8.
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