近日，石藥集團(tuán)發(fā)布公告稱，該公司申報的1類新藥高選擇性SOS1抑制劑SYH2038獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期惡性腫瘤。
根據(jù)石藥集團(tuán)公告，SYH2038正是一種高選擇性SOS1抑制劑，通過抑制KRAS蛋白與SOS1蛋白相互作用，抑制腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)程。目前全球尚無同類產(chǎn)品上市。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品對藥效靶點(diǎn)選擇性高，具有良好的體內(nèi)外活性和良好的安全性，極具臨床開發(fā)價值。
SOS1靶點(diǎn)及其抑制劑全球研發(fā)情況
KRAS是人類癌癥譜系中最常見的突變基因，全球約有40%-50%的結(jié)直腸癌患者、30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人，并預(yù)計于2025年增長至227.6萬。
目前，全球范圍已有兩款KRAS抑制劑獲批上市（安進(jìn)的Sotorasib和Mirati的Adagrasib），然而這兩款藥物僅能靶向抑制在NSCLC中較為常見的KRAS G12C的突變，對于其他更為常見的突變類型如KRAS G12D和KRAS G12V等，依然無能為力。因此，KRAS靶向藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。
圖片來源：弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)
在正常細(xì)胞中，KRAS蛋白受到以SOS1為代表的鳥苷酸交換因子（GEF），和以NF1為代表的GTP酶激活蛋白（GAP）調(diào)控，在激活態(tài)（KRAS-GTP）和失活態(tài)（KRAS-GDP）中循環(huán)往復(fù)。然而，KRAS突變打破了這種穩(wěn)態(tài)。突變的KRAS通過降低自身的GTP酶活性，限制NF1對KRAS的調(diào)控，讓SOS1對KRAS的激活作用占了上風(fēng)，成為調(diào)控KRAS的中心樞紐。
一旦KRAS的上游信號通路被激活，收到信號的SOS1蛋白會被立即招募到細(xì)胞膜上與KRAS-GDP結(jié)合并催化KRAS裝載GTP，從而形成KRAS-GTP復(fù)合物來激活下游多條觸發(fā)癌細(xì)胞增殖的信號通路。而KRAS-GTP復(fù)合物又可以和SOS1上的別構(gòu)點(diǎn)結(jié)合，通過正反饋來增強(qiáng)SOS1的活性，激活更多的KRAS。
SOS1調(diào)控KRAS示意圖
圖片來源：參考來源1
SOS1 抑制是泛 KRAS 療法的一種新方法，可以同時靶向多個 KRAS 突變，靶向SOS1 的藥物既可以抑制RAS 蛋白的激活，又可以抑制SOS1 蛋白的功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)程。
另外，由于SOS1 是 RAS 信號通路的上游節(jié)點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，減少 SOS1 的表達(dá)或抑制其活性可降低 KRAS 突變細(xì)胞的增殖率及存活率。因此，靶向 SOS1 的抑制劑不僅可用于治療 KRAS 突變的腫瘤，還可克服 KRAS 抑制劑引發(fā)的耐藥現(xiàn)象。
目前還沒有一款上市的 SOS1 抑制劑，廣闊的市場前景讓許多公司和科研團(tuán)隊對這一靶點(diǎn)進(jìn)行了長期研究。勃林格殷格翰是在該領(lǐng)域進(jìn)展最快的藥企，代表性化合物BI 1701963在2019年就進(jìn)入臨床。Mirati Therapeutics、澤璟制藥和石藥集團(tuán)等藥企緊隨其后，相關(guān)產(chǎn)品也已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床。
進(jìn)入臨床階段的SOS1抑制劑
BI 1701963
BI 1701963是勃林格殷格翰（BI）研發(fā)的一款SOS1抑制劑，通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS活性。在非臨床研究中，BI1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導(dǎo)的強(qiáng)大影響?；陔p重通路阻斷作用以及互補(bǔ)的作用機(jī)制，該組合增強(qiáng)了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型腫瘤得以控制。
2020年8月，BI 1701963在國內(nèi)獲準(zhǔn)開展臨床，適應(yīng)癥為：局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌伴KRAS突變陽性患者。遺憾的是，該試驗(yàn)中產(chǎn)生的安全性、療效和PK數(shù)據(jù)不甚理想，BI最后決定主動終止這項(xiàng)試驗(yàn)。
目前BI 1701963正在探索與KRAS G12聯(lián)用的安全性、耐受性、分子效應(yīng)和臨床活性。
MRTX0902
MRTX0902是Mirati公司科學(xué)家采用基于結(jié)構(gòu)設(shè)計發(fā)現(xiàn)的一款強(qiáng)力選擇性SOS1口服抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床開發(fā)階段，可能與其他針對 MAPK/RAS 通路的藥物（包括Adagrasib）聯(lián)合使用，讓更多KRAS G12C突變體與藥物結(jié)合，提高治療效果。同時，MRTX0902也可以成為靶向其它 KRAS 突變驅(qū)動癌癥的間接手段。臨床前研究顯示，MRTX0902與Adagrasib聯(lián)用，在KRAS G12C小鼠模型中顯著縮小腫瘤體積。
ZG2001
ZG2001是澤璟制藥開發(fā)的一種新型的口服SOS1抑制劑，屬于1類新藥，主要適應(yīng)癥是用于治療KRAS突變的腫瘤。ZG2001可特異性地與SOS1的催化區(qū)域結(jié)合，阻止其與失活狀態(tài)KRAS-GDP的相互作用并同時阻斷SOS1驅(qū)動的反饋，減少KRAS-GTP激活狀態(tài)的形成，從而抑制MAPK信號通路在KRAS突變依賴性癌癥中的作用，發(fā)揮抗腫瘤作用。
ZG2001可以高選擇性地抑制SOS1，阻斷多種KRAS突變體的活性，從而具有治療多種KRAS突變實(shí)體瘤的可能性。ZG2001在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，且與KRAS G12C、MEK等抑制劑類藥物聯(lián)合具有顯著協(xié)同增效抗腫瘤作用。
結(jié)語
目前進(jìn)入臨床階段的SOS1 抑制劑寥寥無幾，即使是首 個進(jìn)入臨床的 BI-1701963，其公開披露數(shù)據(jù)也不多，療效和潛在毒性尚不明確，繼續(xù)尋找高靶向性、低毒性的 SOS1 抑制劑是該類藥物后續(xù)研究的重點(diǎn)。此外，基于 RTK/RAS/MAPK 通路復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，臨床中單獨(dú)使用 SOS1 抑制劑可能很難有效控制腫瘤的生長，探索聯(lián)合用藥的抗腫瘤效果也是未來研究的重要方向之一。
參考來源
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3. Baltanás F C, Zarich N, Rojas-Caba?eros J M, et al. SOS GEFs in health and disease[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1874(2): 188445.
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