貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2023-10-27

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發(fā)病機制尚不明確的慢性自身免疫性疾病，可導致全身多個器官受累，主要包括腎臟、關節(jié)、神經系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發(fā)病機制尚不明確的慢性自身免疫性疾病，可導致全身多個器官受累，主要包括腎臟、關節(jié)、神經系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。貝利尤單抗（Belimumab）是一種全人源免疫球蛋白單克隆抗體，能夠與可溶性 B淋巴細胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）結合并抑制其生物活性。目前，貝利尤單抗靜脈用制劑及皮下用制劑被批準用于年齡大于18 歲的活動性自身抗體陽性 SLE 患者的治療，而美國、歐盟、巴西、中國、日本和俄羅斯等國家已批準在5歲以下的兒童患者中靜脈使用貝利尤單抗。2020年，貝利尤單抗還成為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的第一個用于治療成人活動性狼瘡性腎炎（Lupus nephritis，LN）的藥物。

B細胞及 BLyS 在SLE發(fā)病機制中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，遺傳、激素、環(huán)境以及免疫系統(tǒng)的異常等因素都參與了SLE 的發(fā)生發(fā)展，而細胞損傷和體液免疫的異常在其中起著關鍵性作用。T淋巴細胞紊亂、B淋巴細胞異?；罨?，導致多種自身抗體產生，形成免疫復合物沉積在器官和組織中，導致機體發(fā)生各種炎癥和細胞損傷，最終造成受累器官的損害。大量研究表明，B 淋巴細胞過度反應參與SLE 的發(fā)病機制，其主要通過自身抗體形成、抗原呈遞及細胞因子異常產生導致SLE 的發(fā)生。目前已在 SLE 患者中鑒定出180 種自身抗體，大部分是高親和力 IgG 抗體，包括與疾病活動度相關的抗雙鏈DNA、與診斷相關的抗Sm抗體。B細胞除產生自身抗體外，還能提呈自身抗原激活T細胞，產生促炎因子和趨化因子加強自身免疫反應，并抑制Treg細胞功能。對SLE 患者的基因研究也發(fā)現(xiàn)易感基因位點大量富集在B細胞相關信號通路。

BLyS 是一種腫瘤壞死因子超家族的可溶性配體，是B淋巴細胞分化、體內平衡和選擇的重要因素。BLyS可與三種受體結合，包括 BLyS 受體 3（BR3，也稱為BLYS-R）、跨膜激活劑和鈣調節(jié)劑以及親環(huán)蛋白配體相互作用物（TACI）、B 淋巴細胞成熟抗原（BCMA）。BLyS 是 BR3 的唯一配體，而 TACI 和 BCMA 可與 BLyS或增殖誘導配體（APRIL）結合。通過BR3進行的 BLyS信號傳導可以使未成熟B淋巴細胞進一步分化并轉化為初始成熟B淋巴細胞，而TACI和BCMA與 APRIL的相互作用在新生漿細胞的存活中發(fā)揮著重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下，BLyS 水平升高，從而進一步促使自身反應性 B 細胞的存活以及自身抗體的產生。研究表明，與SLE相關的BLyS基因位點TNFSF13B突變后，形成的轉錄本不被相應微小RNA 抑制，使得可溶性BLyS產生增加，促進B細胞活化并最終導致體液免疫反應增強。SLE中BLyS主要由單核巨噬細胞、樹突狀細胞和活化T細胞產生。SLE 患者中增加的干擾素α、干擾素γ能促進樹突狀細胞和巨噬細胞產生BLyS，另外雌激素也能上調 BLyS 的表達。

SLE 患者外周血中BLyS高于健康人，且與自身抗體如抗雙鏈 DNA、抗組蛋白抗體水平相關。在狼瘡模型NZBWF1和 MRL-lpr /lpr 小鼠中，外周血BLyS水平隨著疾病進展而升高。BLyS對SLE 的發(fā)生發(fā)展十分重要。BLyS轉基因小鼠外周B細胞和效應 T 細胞數(shù)量增加，且表現(xiàn)出 SLE 特征：循環(huán)中出現(xiàn)大量免疫復合物和抗核抗體，腎臟中出現(xiàn)抗體沉積。此外，BLYS-B6. Sle1和BLYS-B6. Nba2 轉基因鼠3月齡便出現(xiàn)嚴重腎臟損傷，時間顯著早于對照組。在SLE 動物模型中的實踐提示抗BLyS治療有效。BXSB小鼠中使用BLYS-RIgG4 蛋白阻斷BLyS后，小鼠外周血中BLyS 降低，B細胞減少，治療15周后觀察到蛋白尿減少，腎臟病理損傷減輕，生存期延長。在敲除BLYS基因的NZM. BLYS-/-小鼠中也觀察到類似結果。

貝利尤單克隆抗體與SLE

由于 BLyS 參與 B 細胞介導的自身免疫性疾病，中和 BLyS 可能是治療此類疾病的新方法。早在2003年，就有學者使用噬菌體展示技術和高通量測序技術篩選針對人 BLyS 的抗體，結果發(fā)現(xiàn) lymphostat-B ( 即貝利尤單克隆抗體) 能夠在體外有效抑制人BLyS 誘導的脾 B細胞數(shù)量增加，在小鼠和食蟹猴動物模型也證實該抗體可以高親和力結合 BLyS 并阻斷BLyS的生物學活性。2011 年3月，美國 FDA 批準貝利尤單克隆抗體上市，用于治療血清學陽性的成年 SLE患者。貝利尤單抗是一種全人源重組 IgG1γ單克隆抗體，能夠與可溶性 BLyS 結合并阻斷 BLyS 與其細胞受體之間的相互作用，從而抑制 B 細胞（包括自身反應性 B 細胞）的存活并減少B 細胞分化為產生免疫球蛋白的漿細胞，減少免疫復合物的沉積，同時記憶 B 細胞和 T 細胞群沒有減少，對機體免疫功能的影響較小，從而成為第一個被 FDA 獲批用于治療 SLE的生物制劑。

研究表明，貝利尤單抗1 mg/kg、10 mg/kg 靜脈滴注，200 mg皮下注射療效 (去除安慰劑效應后) 在治療第52周分別為6.8%、11.8%、14.8%。200 mg 皮下注射療效稍優(yōu)于10 mg/kg 靜脈滴注的療效；200 mg 皮下注射一周1次給藥較10 mg/kg靜脈滴注4周1次給藥具有更高的穩(wěn)態(tài)谷濃度，但穩(wěn)態(tài)谷濃度與療效的相關性分析需進一步增加臨床研究藥代動力學與藥效動力學數(shù)據(jù)后方能進一步探索。在給藥前要適當給予預防性用藥，以預防輸液反應和藥物過敏反應。目前，對于貝利尤單抗與其他藥物合并用藥的物理或生化相容性研究尚未開展，因此不建議將本品與其他藥物同時經同一靜脈給藥。

貝利尤單抗聯(lián)合標準方案治療能有效降低SLE患者的疾病活動度，減少激素用量，降低疾病的復發(fā)風險，且能夠改善LN患者的腎臟功能及預后。B細胞靶向治療近年來為SLE 的治療提供了一種全新的選擇，而貝利尤單抗作為第一個獲批用于治療 SLE 的生物制劑，其表現(xiàn)出的良好療效及安全性為 SLE 患者實現(xiàn)長期小劑量激素甚至零激素疾病緩解提供了一個極具前景的選擇。不過，對于一些嚴重不良事件及長期不良反應、停藥后的疾病活動情況以及與其他生物制劑如利妥昔單抗等藥物聯(lián)用是否能獲得更好療效及安全性如何，仍需要通過更長期的研究來評估。

參考資料

[1]廖玉芳,謝彤.貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展[J].當代醫(yī)藥論叢,2023,(第15期).

[2]楊慶玲,夏光濤.貝利尤單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中的新進展[J].世界臨床藥物,2022,43(01):15-18.

[3]賀成美,張奉春.貝利尤單克隆抗體:治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新型靶向藥物[J].協(xié)和醫(yī)學雜志,2020,11(02):130-134.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。