檞皮素的藥理作用研究進(jìn)展

       槲皮素( Quercetin) 是從蘆丁中提取的一種多羥基黃酮類化合物，具有多種生物學(xué)活性，其藥理學(xué)作用廣泛，具有抗氧化及清除自由基的作用，還具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、降糖及免疫調(diào)節(jié)等作用。

       1、抗氧化作用

       槲皮素的抗氧化作用主要通過直接清除活性氧自由基、鰲合金屬離子以及抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化損傷等三個(gè)方面得以實(shí)現(xiàn)。

       ①直接清除活性氧自由基

       槲皮素對(duì)活性氧自由基的直接清除作用與結(jié)構(gòu)中富含酚羥基有關(guān)。酚羥基可通過提供活性氫滅活自由基，同時(shí)自身被氧化為具有較高穩(wěn)定性的自由基的方式發(fā)揮抗氧化作用。活性氧( ROS) 是機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)的主要信號(hào)分子，在病理情況下，ROS的過量積累會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒 性引發(fā)凋亡，而谷胱甘肽(GSH) 具有整合解毒功能，能有效清除過量的ROS，是機(jī)體最重要的抗氧化劑之一。槲皮素也可以通過調(diào)控 GSH 水平提高機(jī)體的抗氧化能力。體內(nèi)一旦產(chǎn)生 ROS，超氧化物歧化酶( SOD ) 會(huì)迅速捕獲氧氣并將其轉(zhuǎn)化為過氧化氫( H2O2)，SOD進(jìn)一步催化 H2O2 分解為無毒的水( H2O )，GSH 作為氫供體參與其中。谷胱甘肽過氧化物酶 ( GSH-Px ) 特異性地催化 GSH 和H2O2 反應(yīng)，生成氧化谷胱甘肽二硫化物(GSSG) 和 H2O，從而減少過氧化物的生成，維持機(jī)體的正常功能。多項(xiàng)動(dòng)物和細(xì)胞試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素會(huì)參與誘導(dǎo)機(jī)體合成GSH。

       采用過氧化氫( H2O2) 誘導(dǎo) P1G1正常人黑素細(xì)胞形成氧化應(yīng)激模型，同時(shí)給予槲皮素預(yù)處理模型細(xì)胞，最后使用 DCFH-DA 檢測(cè)槲皮素組細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基(ROS)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素組細(xì)胞內(nèi)ROS水平較H2O2 組明顯下降，說明槲皮素可降低細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基，對(duì)氧化損傷的細(xì)胞具有保護(hù)作用。在另一項(xiàng)研究中，研究者們使用槲皮素作用于絕經(jīng)大鼠的卵巢細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素治療組大鼠卵巢細(xì)胞中抗氧化相關(guān)因子SOD-1 的 mRNA 和蛋白表達(dá)水平均升高，此外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過逆轉(zhuǎn) H2O2 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激顯著地提高了細(xì)胞的活力，同時(shí) H2O2 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)水平也出現(xiàn)下降。

       ②與金屬離子的鰲合

       金屬鐵、銅可催化自由基的產(chǎn)生，Cu2+、Fe2+ 可介導(dǎo)脂質(zhì)發(fā)生過氧化，同時(shí)Fe2+還可催化羥自由基的產(chǎn)生。相關(guān)研究證實(shí)，槲皮素可通過其結(jié)構(gòu)中的鄰苯二酚鰲合Cu2+、Fe2+ 而發(fā)揮抗氧化作用。在含乙醇飲食喂養(yǎng)成年雄性C57BL/6J小鼠形成酒精性肝病的模型中，使用槲皮素進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過鰲合Fe2+從而抑制 Fe2+誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，發(fā)揮抑制酒精性肝病鐵超載和氧化損傷的作用。光譜分析觀察發(fā)現(xiàn)，槲皮素鰲和Cu2+ 的過程中，槲皮素被氧化成具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的苯醌類產(chǎn)物，Cu2+也喪失其介導(dǎo)脂質(zhì)氧化的能力，使用 EDTA 能阻斷銅-槲皮素復(fù)合物的形成，再次證實(shí)槲皮素可通過鰲和 Cu2+發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。另有研究證實(shí)，槲皮素對(duì)活性氧攻擊的 DNA 保護(hù)作用有兩種機(jī)制：其一是通過鰲和銅抑制活性氧的形成；其二是由于游離槲皮素溫和地嵌入DNA 形成一個(gè)抵抗更強(qiáng)嵌入物的保護(hù)壁從而使得銅-槲皮素復(fù)合物的嵌入能力受到抑制。

       ③抑制 LDL 氧化損傷

       人體內(nèi)的自由基可通過侵害細(xì)胞脂質(zhì)中的不飽和脂肪酸形成脂自由基從而引起脂質(zhì)氧化，槲皮素可通過抑制LDL的氧化而逆轉(zhuǎn)上述過程。通過觀察硫代巴 比 妥酸反應(yīng)物質(zhì)、磷脂酰膽堿氫過氧化物以及氧化低密度脂蛋白熒光強(qiáng)度的變化，證實(shí)槲皮素能抑制低密度脂蛋白的氧化修飾，從而發(fā)揮抑制 LDL 的氧化損傷的作用。高脂血癥患者常常出現(xiàn) LDL-R 的表達(dá)下調(diào)及PCSK9 表達(dá)的上調(diào)，從而出現(xiàn) LDL 的氧化損傷，最終導(dǎo)致肝損害的發(fā)生，研究證實(shí)，在低濃度下的槲皮素可增加 LDL-R 的表達(dá)，減少PCSK9的分泌，刺激LDL的攝取，從而起到抑制LDL 氧化損傷的作用。

       2、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

       調(diào)節(jié)炎癥是槲皮素最核心最顯著的作用之一。在很多研究中均已證明槲皮素可在體內(nèi)外通過抑制炎癥細(xì)胞因子和炎癥酶來進(jìn)行抗炎癥作用，并且可以作用于動(dòng)物和人體模型中的不同細(xì)胞類型。盡管槲皮素的生物利用率很低，并且容易轉(zhuǎn)換成不同的衍生物，但這些衍生物并不會(huì)對(duì)槲皮素的抗炎作用產(chǎn)生影響。研究表明，在體外，通過槲皮素處理脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞瘤細(xì)胞系細(xì)胞炎癥模型，測(cè)定發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過降低炎癥因子IL-1、IL-6、IL-10 的表達(dá)量而達(dá)到抗炎癥的效果。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠試驗(yàn)中，槲皮素可抑制其小腿關(guān)節(jié)腫脹程度，改變關(guān)節(jié)的病理狀態(tài)，降低炎癥因子IL-1和腫瘤壞死因子的表達(dá)。此外， 槲皮素可以調(diào)控PI3K/AKT/NF-B信號(hào)通路來改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝組織脂肪變性程度，減輕肝 臟炎癥。在脂肪細(xì)胞中，槲皮素可通過AMPK/Sirt1途徑調(diào)節(jié)炎癥因子IL-12和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表達(dá)量進(jìn)行抗炎作用。對(duì)于血管炎癥，槲皮素可降低IL-1R、Ccl8、IKK和STAT3 等特定炎癥因子的基因表達(dá)來抵抗炎癥。特應(yīng)性皮炎是一種在世界范圍內(nèi)普遍存在的炎癥性皮膚病，最近研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過調(diào)節(jié)多種途徑來治療該皮膚病。

       槲皮素可通過抑制淋巴細(xì)胞活化和增殖來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在針對(duì)白血病細(xì)胞系的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)白血病細(xì)胞系的凋亡潛能高于外周血單核細(xì)胞 (peripheral blood monouclear cell，PBMC)，同時(shí)能夠抑制T細(xì)胞增殖和活化等正常免疫功能。此外，槲皮素還能阻止PBMC增殖和葡萄球菌腸毒素B( Staphylococcal enterotoxin B，SEB) 誘導(dǎo)的激活標(biāo)記物的上調(diào)，表明槲皮素可通過干擾效應(yīng)器 T 細(xì)胞功能來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

       3、抗病毒作用

       流感病毒的糖蛋白血凝素在甲型流感病毒、H5N1 禽流感病毒感染初期起著至關(guān)重要的作用，而病毒融合的關(guān)鍵在于與細(xì)胞膜上 HA2 亞基的相互作用，阻斷病毒與 HA2 亞基的關(guān)聯(lián)成為抗流感治療發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可與HA2 亞基相互作用，從而阻斷病毒的融合，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過偽造病毒藥物篩選系統(tǒng)抑制 H5N1 病毒進(jìn)入細(xì)胞。另有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可顯著降低丙肝病毒( Hepatitis C，HCV) 的復(fù)制率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)經(jīng)槲皮素處理后的 HCV 病毒顆粒的傳染性降低了65%，表明槲皮素能夠影響病毒的完整性，分子層面研究證實(shí)槲皮素可以通過阻止丙型肝炎病毒對(duì)二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT) 的上調(diào)和丙型肝炎病毒核心蛋白在脂質(zhì)滴表面的典型定位而發(fā)揮抗病毒作用。

       4、抗腫瘤作用

       研究證明，槲皮素具有抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡的作用。槲皮素在抗肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及膀胱癌等發(fā)揮的藥理作用與使用劑量都已經(jīng)得到國內(nèi)外的廣泛研究與認(rèn)可，且大多都呈現(xiàn)劑量與時(shí)間的依賴性。在槲皮素對(duì)腦膠質(zhì)瘤C6 細(xì)胞增殖的影響研究中發(fā)現(xiàn)，隨著槲皮素藥物濃度的增加或處理時(shí)間的延長，均能顯著抑制C6 細(xì)胞的增殖。在胃癌細(xì)胞SGC-7901研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖與侵襲，且抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性。此外，槲皮素可抑制不同品系的肝癌細(xì)胞的生長，例如，槲皮素可通過干擾人肝癌細(xì)胞LM3 的增殖和細(xì)胞周期分布誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且通過抑制LM3 細(xì)胞的遷移和侵襲促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬，也可通過降低肝癌細(xì)胞CBRH-7919 線粒體膜電位抑制此肝癌細(xì)胞株的增殖。在肺癌細(xì)胞A549 中發(fā)現(xiàn)，槲皮素納米晶體可通過抑制STAT3 信號(hào)通路抑制A549 細(xì)胞的增殖與遷移，且小顆粒的槲皮素納米晶體比大顆粒具有更強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。

       5、心血管保護(hù)作用

       研究表明，槲皮素具有降血糖、降血壓、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓和防止冠心病等多種心血管保護(hù)作用。在高血脂癥大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以降低其血糖、血脂并改善由高血脂癥誘發(fā)的腎功能的損傷。此外，槲皮素處理還可以影響膽固醇在大鼠體內(nèi)各組織的分布，例如肝 臟、心臟、腎 臟和小腸中的總膽固醇、游離脂肪酸和膽固醇酯均有所降低，但在血液中膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白則無明顯變化。對(duì)于患有糖尿病的大鼠來說，槲皮素也能通過有效降低其血糖和膽固醇的含量以及調(diào)節(jié)血脂紊亂來進(jìn)行治療。槲皮素除了可以降低大鼠的膽固醇含量，也可呈劑量依賴性的降低蛋雞肝 臟中的膽固醇含量和雞蛋中的膽固醇含量。在吉富羅非魚幼魚中，槲皮素濃度的升高也可使其血清總膽固醇和甘油三酯逐漸降低。槲皮素可通過下調(diào)HMGB1、TLR4 的蛋白和基因表達(dá)來進(jìn)行抗動(dòng)脈粥樣硬化，并且呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性。槲皮素也可顯著下調(diào)高脂膳食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，如mTOR、p62、LAMP-2等來緩解動(dòng)脈粥樣硬化的損傷。

       參考資料

       [1]劉晟文,劉建英.槲皮素藥理學(xué)作用的研究進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2020,13(01):104-106.

       [2]楊穎,王蕓蕓,蔣琦辰.槲皮素藥理作用的研究進(jìn)展[J].特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)植物,2020,23(05):24-28.

       [3]夏瑩瑩,鄒田德,李碩等.槲皮素的營養(yǎng)生理功能及其飼用化前景[J].動(dòng)物營養(yǎng)學(xué)報(bào),2021,33(02):729-736.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。