福沃藥業(yè)第三代口服SERD啟動1期臨床，60億級賽道群雄逐鹿

       近日，福沃藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的第三代口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）FWD1802用于ER+/HER2-不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的1期臨床研究成功完成第一例受試者給藥。FWD1802已在美國和中國獲批開展臨床試驗。

       FWD1802是福沃藥業(yè)開發(fā)的第三代口服SERD，擬用于治療ER+/HER2-乳腺癌。根據(jù)福沃藥業(yè)新聞稿介紹，該候選藥兼具ER降解和拮抗的雙重作用，具有比同類藥物更強的體內(nèi)、體外藥效，并且對于上一代用藥后產(chǎn)生的ER突變同樣有效。這使得FWD1802不僅有望成為上一代SERD的后線治療，更有潛力替代上一代SERD成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。同時，F(xiàn)WD1802還展示出了良好的體內(nèi)生物利用度，在臨床上患者可以采用更加便捷的口服用藥。

       據(jù)悉，本次完成首例受試者給藥的1期臨床試驗是FWD1802的首次人體臨床研究。該研究是一項單藥治療和與哌柏西利聯(lián)合治療的臨床試驗，包括開放劑量遞增和劑量擴展兩部分，旨在評估FWD1802在ER+/HER2-不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者中口服給藥的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)和初步的抗腫瘤活性。

       60億級賽道！SERD藥物市場潛力巨大

       乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，患者人數(shù)逐年增加。根據(jù)預(yù)測，到2030年全球乳腺癌患者將達(dá)到825萬例，中國將達(dá)到168.8萬例。乳腺癌藥物市場規(guī)模也在不斷增長，據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，全球乳腺癌藥物市場預(yù)計在2024年將增長至434億美元，2030年達(dá)到699億美元。中國市場預(yù)計在2024年將增長至739億元，2030年增長至1,223億元。

       據(jù)臨床統(tǒng)計，約60%~75%的乳腺癌患者其ER表達(dá)呈陽性。針對ER+乳腺癌，常用的治療方法包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香酶抑制劑、卵巢功能抑制劑和CDK4/6抑制劑等。其中，SERD藥物可以更有效地阻斷ER受體信號通路，誘導(dǎo)其降解。隨著乳腺癌發(fā)病率的增加，SERD藥物市場規(guī)模也在擴大。全球SERD靶向藥市場規(guī)模從2016年的8億美元下降到2020 年的6億美元。隨著未來口服SERD靶向藥逐漸上市，弗若斯特沙利文預(yù)測未來SERD靶向藥市場規(guī)模會開始擴大，預(yù)計在2025年達(dá)到 24億美元，并在2030年達(dá)到66億美元。

全球SERD市場規(guī)模預(yù)測 

       圖片來源：弗若斯特沙利文

       氟維司群作為全球首 款獲批上市的SERD靶向藥，曾一度獨霸SERD靶點長達(dá)二十年，為阿斯利康帶來了豐厚的利潤，2018年達(dá)到銷售峰值10.28億美元，盡管此后遭到仿制藥上市導(dǎo)致銷售額下滑，但仍能在2021年貢獻(xiàn)超過4億美金的銷售額。

       2010年，氟維司群在中國獲批，可作為單藥或與CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑聯(lián)用作為晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療。2017年，氟維司群降價43%進(jìn)入醫(yī)保，年治療費用約5.1萬元。

       然而，由于氟維司群只能肌肉注射給藥，生物利用度低，可及性欠佳，且對ESR1突變患者的療效并不好，因此市場亟需新一代的口服SERD，擁有更高的生物利用度、更強的受體降解能力，以替代氟維司群。

       口服SERD藥物：競爭才剛剛開始

       去年以來，賽諾菲和羅氏接連宣布其SERD口服藥Ⅱ期臨床研究均沒能達(dá)到無進(jìn)展生存期這一主要終點，給SERD口服藥研發(fā)蒙上了陰霾，也讓SERD藥物市場前景變得撲朔迷離。

       今年1月27日，意大利藥企美納里尼的Elacestrant（艾拉司群）率先突圍，最終摘得首 款SERD口服藥的桂冠，給后續(xù)正在掙扎躍欄的諸多SERD口服藥玩家注入了一針強心劑。此番F(xiàn)DA的批準(zhǔn)是基于III期EMERALD研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：在總?cè)巳汉虴SR1突變的乳腺癌患者中，Elacestrant的中位PFS分別為2.8個月和3.8個月，而氟維司群組均為1.9個月；Elacestrant的6個月PFS率為34.3%和40.8%，而氟維司群組為20.6%和19.3%；12個月PFS率對比情況則為22.3%比9.5%、26.8%比8.3%。此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Elacestrant在整體隊列中顯著降低了30%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險；在ESR1突變的患者中降低了45%。

       雖然Elacestrant達(dá)到了臨床終點，搶占了先發(fā)優(yōu)勢，但這款藥物并不是十分完 美。從臨床結(jié)果看，在總?cè)巳褐袃H僅給患者帶來了不到一個月的生存期延長，臨床優(yōu)勢并不明顯；從藥代動力學(xué)看，Elacestrant生物利用度僅為10%，幾乎不透過血腦屏障（ER+乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移率約10~15%），后來者將有很大機會實現(xiàn)"彎道超車"。

       其中，阿斯利康的Camizestrant備受關(guān)注。在SERENA-2的II期研究中，阿斯利康的Camizestrant達(dá)到主要終點。在總?cè)巳褐校c氟維司群相比，兩種劑量（75mg和150mg）Camizestrant均可使PFS產(chǎn)生具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的改善，分別將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低42%及33%，且中位PFS達(dá)到7.2個月及7.7個月（氟維司群組：3.7個月）。

       此外，禮來的Imlunestrant正在開展 EMBER-3、 EMBER-4 兩項大型全球 III 期臨床，并于2022年3月在國內(nèi)首次申報臨床。MBER-3 研究旨在比較 Imlunestrant 和研究者選擇的內(nèi)分泌療法、以及 Imlunestrant 聯(lián)合阿貝西利相較于 Imlunestrant 單藥治療 ER+/HER2- 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 PFS 是否改善。CDK4/6 抑制劑與 SERD 的聯(lián)合療法近年來正在火熱開發(fā)中，而禮來正擁有著市場潛力無限的阿貝西利，與阿貝西利的聯(lián)用將為禮來未來攻占乳腺癌領(lǐng)域提供更多機會。而另一項大型全球 III 期臨床 EMBER-4 研究，旨在評估 Imlunestrant 輔助治療對比標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌療法，在既往接受 2 至 5 年輔助內(nèi)分泌治療的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者中的療效和安全性。

       國內(nèi)方面，益方生物的SERD口服藥D-0502是研發(fā)進(jìn)度最快的藥物之一。目前正在中國和美國同步開展國際多中心臨床試驗，根據(jù)CDE官網(wǎng)，D-0502單藥作為二線療法已經(jīng)獲得III期臨床的批準(zhǔn)，預(yù)計將于2024年申報NDA，同時益方生物還在開展聯(lián)用輝瑞CDK4/6抑制劑哌柏西利的臨床試驗。除福沃藥業(yè)外，國內(nèi)的恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、冰洲石生物、安道藥業(yè)等也有布局SERD管線，目前都還處于臨床早期階段。

       SERD口服藥將會成為乳腺癌治療領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星，而下一款SERD口服藥將從上述這些競爭者中誕生。如果順利，近兩年業(yè)界將迎來SERD口服藥的爆發(fā)期。

       參考來源

       1. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.

       2. FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer；FDA官網(wǎng)

       3. Ferraro E,et al. Cancer Treat Rev. 2022 Jun 27;109:102432.

       4. Maglakelidze M, et al. 2021 ASCO Abstract 1063.

       5. Bidard F-C,et al. 2021 SABCS Abstract GS3-05.、

       6. 各企業(yè)官網(wǎng)