信諾維XNW28012中美雙報獲批，TF ADC“小荷才露尖尖角”

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作者：江湖之遠來源：CPHI制藥在線

2023-08-15

8月11日，信諾維宣布收到美國FDA通知，公司研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物-“XNW28012”的臨床試驗申請獲得美國FDA批準，用于治療實體瘤。此前于今年7月，XNW28012已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準開展臨床試驗。

8月11日，信諾維宣布收到美國FDA通知，公司研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）-“XNW28012”的臨床試驗申請獲得美國FDA批準，用于治療實體瘤。此前于今年7月，XNW28012已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準開展臨床試驗。

據(jù)介紹，已有臨床前實驗證實XNW28012在組織因子（TF）高表達實體瘤領(lǐng)域有良好的抗腫瘤療效，可為TF高表達實體瘤患者提供一種新的治療方式。非臨床研究顯示，XNW28012在TF高表達的多種實體瘤模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，且安全性特征良好，整體安全性可控。

關(guān)于TF靶點

組織因子（Tissue Factor，TF）又稱“凝血因子Ⅲ”或“組織凝血活酶”，是由263個氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈跨膜糖蛋白，分子量約47kDa。TF廣泛存在于各種組織細胞中，在正常生理情況下，與血液接觸的血細胞和血管內(nèi)皮細胞均不表達TF。當血管受損后，血管內(nèi)皮細胞屏障被破壞，其下方的組織暴露出TF，啟動外源性凝血途徑。TF在多種腫瘤細胞中均有較高水平的表達，如宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、食管癌和胰腺癌等。同時，TF可以促進腫瘤細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，并可引發(fā)癌癥病人的靜脈血栓栓塞癥。由于TF在許多腫瘤中高表達，但在正常組織血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細胞中不表達，因此靶向TF的藥物可以被定向傳遞到腫瘤細胞而不靶向正常組織細胞，TF可作為ADC藥物的理想靶點。

TF在腫瘤中的作用

TF在腫瘤中的作用（圖片來源于：ACROBiosystems官方）

TF靶點布局玩家尚少，競爭格局良好

根據(jù)公開披露的信息，在全球范圍內(nèi)，目前針對TF的藥物比較少。在研的TF-ADC藥物也僅有4款，目前只有Seagen研發(fā)的Tisotumab vedotin這一款藥物獲批上市，用于復發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，其國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益歸屬再鼎醫(yī)藥；此外，美國生物科技公司Exelixis也研發(fā)了一款TF ADC-XB002,尚處于Ι期臨床；國內(nèi)目前披露的信息也僅有美雅珂和信諾維兩個玩家。

Tisotumab vedotin（Tivdak）

Seagen和Genmab兩家公司的Tivdak是第一個用于人類的TF-ADC，其中完全人源化的抗TF mAb(HuMax-TF)通過蛋白酶可裂解的纈氨酸瓜氨酸接頭與MMAE有效載荷結(jié)合。此后，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也針對性地作出重要更新，將Tivdak列為用于晚期或復發(fā)性宮頸癌二線治療的推薦藥物。此前的研究顯示，Tivdak治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的客觀緩解率（ORR）為24％，中位PFS為4.2個月，6個月PFS率為30%，中位OS為12.1個月，6個月OS率為79%。

innovaTV 204試驗是一項正在進行的單臂、全局、多中心研究，用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。Tivdak在關(guān)鍵的II期innovaTV 204試驗中證明對宮頸癌具有臨床療效。這些患者先前接受過貝伐單抗或不使用貝伐單抗的雙重化療。在單組innovaTV 204研究中，101名復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受靜脈注射Tivdak推薦劑量為每3周2mg/kg，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。試驗的主要終點是根據(jù)獨立實體評估評估的《實體瘤緩解評估標準》（RECIST）v1.1確認的客觀緩解率。主要的次要終點包括反應(yīng)持續(xù)時間，無進展生存期，總體生存期，安全性和耐受性。獨立審查委員會確認客觀響應(yīng)率為24%，其中7%為完全響應(yīng)，17%為部分響應(yīng)。

2021年9月，美國FDA加速批準Tisotumab vedotin上市，用于治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（r/mCC）患者。這些患者在接受化療治療后出現(xiàn)進展。這是首個靶向TF的宮頸癌新藥。2022年9月，再鼎醫(yī)藥和Seagen公司宣布，就Tisotumab vedotin在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化達成獨家合作和許可協(xié)議。目前Tisotumab vedotin在中國的Ⅰ期臨床處于患者招募的階段。

Tisotumab vedotin

圖片來源：ai幫幫之聲

XB002

XB002是Zymeworks與Exelixis合作開發(fā)靶向于組織因子(Tissue Factor, TF)的ADC。Exelixis公布了其靶向組織因子的下一代抗體偶聯(lián)藥物XB002治療晚期實體腫瘤的1期臨床試驗初步結(jié)果。XB002與腫瘤細胞上的組織因子結(jié)合后被內(nèi)化，會釋放出細胞毒性藥物，導致腫瘤細胞的死亡。此前，靶向組織因子的分子具有影響凝血級聯(lián)反應(yīng)的局限性，但臨床前研究顯示，XB002不會影響凝血級聯(lián)反應(yīng)。此次公布的數(shù)據(jù)顯示，XB002在多個劑量水平下耐受性良好。藥代動力學分析顯示，XB002在輸注后能夠保持穩(wěn)定，并具有在釋放其細胞毒性藥物之前達到靶細胞的能力。

MRG004A

MRG004A是一款靶向TF的定點偶聯(lián)創(chuàng)新ADC藥物，是樂普旗下的美雅珂利用Synaffix公司引進的GlycoConnect™定點偶聯(lián)技術(shù)平臺（能夠利用天然糖基化位點實現(xiàn)定點偶聯(lián)），將單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)至TF靶向單抗。相比傳統(tǒng)的偶聯(lián)技術(shù)，該項技術(shù)在偶聯(lián)部位展示出精準控制，在降低安全風險循環(huán)及高級分子設(shè)計上提升了藥物的穩(wěn)定性，有望實現(xiàn)治療安全性、有效性，并降低臨床毒性，擴展藥物的治療窗口。臨床前研究顯示，在三陰性乳腺癌（TNBC）的動物模型中，MRG004A在血液循環(huán)中表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性和較強的療效，在胰腺癌及卵巢癌PDX模型中也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。樂普生物擁有MRG004A在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品的權(quán)利。根據(jù)樂普生物公開資料介紹，樂普生物啟動了一項國際多中心（含中國）1/2期臨床研究，評估其在研產(chǎn)品MRG004A治療組織因子陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的安全性和療效。

參考來源

1.Otero LL, Alonso DF, Castro M, Cinat G, Gabri MR, Gomez DE. Tissue factor as a novel marker for detection of circulating cancer cells. Biomarkers. 2011.

2.Xu Y, Qin X, Zhou J, Tu Z, Bi X, Li W, Fan X, Zhang Y. Tissue factor pathway inhibitor-2 inhibits the growth and invasion of hepatocellular carcinoma cells and is inactivated in human hepatocellular carcinoma. Oncol Lett.2011.

3.Johann S de Bono , Nicole Concin , David S Hong，et al.?Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial.?Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393.

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